Quyết định 1832/QĐ-BYT năm 2022 về tài liệu chuyên môn "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học" do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành

QUYẾT ĐỊNH

VỀ VIỆC BAN HÀNH TÀI LIỆU CHUYÊN MÔN “HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ HUYẾT HỌC”

BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ

Căn cứ Luật Khám bệnh, chữa bệnh năm 2009;

Căn cứ Nghị định số 75/2017/NĐ-CP ngày 20 tháng 6 năm 2017 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;

Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý khám, chữa bệnh.

QUYẾT ĐỊNH:

Điều 1. Ban hành kèm theo Quyết định này tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học”.

Điều 2. Tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học” được áp dụng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh trong cả nước.

Điều 3.  Quyết định này có hiệu lực kể từ ngày ký, ban hành và thay thế Quyết định số 1494/QĐ-BYT ngày 22/04/2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học”.

Điều 4. Các ông, bà: Chánh Văn phòng Bộ, Chánh thanh tra Bộ, Tổng Cục trưởng, Cục trưởng và Vụ trưởng các Tổng cục, Cục, Vụ thuộc Bộ Y tế, Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương, Giám đốc các Bệnh viện trực thuộc Bộ Y tế, Thủ trưởng Y tế các ngành chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./.

HƯỚNG DẪN

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH LÝ HUYẾT HỌC
(Ban hành kèm theo Quyết định số 1832/QĐ-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2022 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

CHỈ ĐẠO BIÊN SOẠN

PGS.TS. Nguyễn Trường Sơn

CHỦ BIÊN

PGS.TS. Lương Ngọc Khuê

ĐỒNG CHỦ BIÊN

TS. Bạch Quốc Khánh

THAM GIA BIÊN SOẠN VÀ THẨM ĐỊNH

ThS. Nguyễn Vũ Bảo Anh

TS. Vũ Đức Bình

BSCKII. Võ Thị Thanh Bình

TS. Nguyễn Hữu Chiến

TS. Dương Quốc Chính

ThS. Trần Thị Mỹ Dung

BSCKII. Phù Chí Dũng

TS. Vương Ánh Dương

BSCKII. Phạm Tuấn Dương

TS. Nguyễn Ngọc Dũng

TS. Nguyễn Thị Thu Hà

PGS.TS Lê Xuân Hải

BSCKII. Phan Quang Hòa

TS. Hoàng Thị Hồng

ThS. Vũ Thị Bích Hường

TS. Nguyễn Trọng Khoa

TS. Nguyễn Bá Khanh

TS. Bạch Quốc Khánh

BSCKII. Mai Lan

ThS. Nguyễn Thị Mai

TS. Nguyễn Thị Mai

TS. Huỳnh Văn Mẫn

TS. Trần Kiều My

TS. Hoàng Thị Thanh Nga

ThS. Nguyễn Quốc Nhật

PGS.TS Huỳnh Nghĩa

PGS.TS Nguyễn Thị Minh Phương

PGS.TS Vũ Minh Phương

BSCKII. Nguyễn Thị Lan Phương

TS. Trần Ngọc Quế

PGS.TS Nguyễn Hà Thanh

BSCKII. Nguyễn Thị Thảo

ThS. Trần Thu Thủy

BSCKII. Tôn Thất Minh Trí

BSCKII. Võ Thị Thanh Trúc

PGS.TS Nguyễn Quang Tùng

TS. Trần Thanh Tùng

GS.TS. Phạm Quang Vinh

ThS. Phạm Hải Yến

Thư ký biên soạn

TS. Nguyễn Hữu Chiến

ThS. Đoàn Văn Chính

ThS. Trương Lê Vân Ngọc

LỜI GIỚI THIỆU

Năm 2015 Bộ Y tế đã ký ban hành Quyết định số 1494/QĐ-BYT ban hành Tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học”. Từ đó, tài liệu này đã trở thành tài liệu chuyên môn hướng dẫn thực hành lâm sàng hữu ích đối với các bác sĩ trong công tác chẩn đoán và điều trị các bệnh máu. Đồng thời, đây cũng là tài liệu tham khảo quan trọng trong giảng dạy, đào tạo cho các cán bộ y tế không chỉ ở lĩnh vực Huyết học mà còn nhiều lĩnh vực Y học khác, đáp ứng hoạt động khám bệnh, chữa bệnh tại các bệnh viện trong cả nước. Nhờ đó nhiều người bệnh tại các cơ sở khám chữa bệnh khác nhau đã được chẩn đoán và điều trị theo các phác đồ thống nhất. Điều này mang lại nhiều lợi ích cho người bệnh, cho việc trao đổi thông tin và phối hợp giữa các cơ sở Y tế trong cả nước.

Tuy nhiên, những năm qua nhờ sự phát triển, tiến bộ của khoa học kỹ thuật nói chung và nhất là lĩnh vực y sinh học, nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán, tiên lượng được áp dụng, nhiều phương pháp, kỹ thuật mới, thuốc mới đã được nghiên cứu giúp lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả. Để cập nhật những tiến bộ mới cho công tác chẩn đoán, điều trị mang lại lợi ích cho người bệnh ở Việt Nam, chuẩn hóa các hướng dẫn chuyên môn, dưới sự chỉ đạo của Bộ Y tế, các chuyên gia đầu ngành là các giáo sư, bác sĩ trong lĩnh vực Huyết học - Truyền máu của cả nước đã biên soạn lại tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học”. Tài liệu cập nhật này gồm 49 bài, chia làm 3 chương: Chương I: Bệnh máu tổng hợp gồm 19 bài, Chương II: Bệnh máu ác tính gồm 19 bài và Chương III: Truyền máu, chỉ định xét nghiệm, thủ thuật có 11 bài.

Thay mặt Ban biên soạn, xin trân trọng cảm ơn Lãnh đạo Bộ Y tế, cảm ơn các thành viên trong Ban biên soạn và các chuyên gia đã rất cố gắng, dành nhiều trí tuệ, kinh nghiệm và thời gian quý báu để biên soạn, sửa đổi, bổ sung, góp ý hoàn thiện cuốn tài liệu này. Chúng tôi xin trân trọng giới thiệu cùng bạn đọc Tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học”. Trong quá trình biên soạn rất khó tránh khỏi thiếu sót, chúng tôi rất mong nhận được các ý kiến đóng góp của độc giả để nội dung cuốn sách ngày càng được hoàn chỉnh hơn.

Xin trân trọng cảm ơn.

Hà Nội, năm 2022

Thay mặt các tác giả

PGS.TS. LƯƠNG NGỌC KHUÊ, TS. BẠCH QUỐC KHÁNH

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACT (Activated Clotting Time): Thời gian máu đông hoạt hóa

ALIP (Abnormal localization of immature precursors): Khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng chưa trưởng thành

ALL (Acute lymphoblastic leukemia): Lơ xê mi lympho cấp (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)

AML (Acute myelogenous leukemia): Lơ xê mi tủy cấp (bệnh bạch cầu cấp dòng tủy)

ANA (Anticorps anti-nucleaires): Kháng thể kháng nhân

APL (acute promyelocytic leukemia): Lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào

APS (Anti-phospholipid syndrome): Hội chứng Anti phospholipid

APTT (Activated Partial Thromboplastin Time): Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa

ATG: Anti-Thymocyte Globuline

CLL (Chronic Lymphocytic Leukemia): Lơ xê mi lympho mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng lympho)

CML (Chronic myeloid leukemia): Lơ xê mi tủy mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng tủy)

CMML (Chronic Myelo-Monocytic Leukemia): Lơ xê mi tủy - mono mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng tủy - mono)

CMV: Cytomegalovirus

CR (Complete remission): Lui bệnh hoàn toàn

CT (Closure time): Thời gian tạo nút cầm máu tiểu cầu

DIC (Disseminated Intravascular Coagulation): Đông máu rải rác trong lòng mạch

ET (Essential thrombocythemia): Tăng tiểu cầu tiên phát

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization):Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ

GP: Glycoprotein

GVHD (Graft-versus-host disease): Bệnh ghép chống chủ

Hb (Hemoglobin): Huyết sắc tố

HC: Hồng cầu

HCL (Hairy Cell Leukemia): Lơ xê mi tế bào tóc

HIT (Heparin Induced Thrombocytopenia): Giảm tiểu cầu do heparin

HLA (Human leukocyte antigen): kháng nguyên bạch cầu người

HLH (Hemophagocytic lymphohistiocytosis):Hội chứng thực bào tế bào máu

HUS (Hemolytic Uremic Syndrome): Hội chứng tan máu tăng ure huyết

ITP (Immune thrombocytopenic purpura): Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

IT (Intrathecal): Nội tủy

LA (Lupus Anticoagulant): Chất kháng đông lupus

MCH (Mean corpuscular hemoglobin): Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu

MCHC (Mean corpuscular hemoglobin concentration): Nồng độ huyết sắt tố trung bình của hồng cầu

MCV (Mean corpuscular volume): Thể tích trung bình khối hồng cầu

MDS (Myelodysplastic Syndrome): Hội chứng rối loạn sinh tủy

MM (Multiple Myeloma): Đa u tủy xương

MPDs (Myeloproliferative diseases): Các bệnh tăng sinh tủy

MPNs (Myeloproliferative neoplasms): Các bệnh tăng sinh tủy ác tính

MRD (Minimal residual disease): Tồn dư tối thiểu của bệnh

NST: Nhiễm sắc thể

PC: Protein C

PCC (Prothombin Complex Concentrate): Phức hợp prothrombin cô đặc

PCL (Plasma cell leukemia): Lơ xê mi tế bào dòng plasmo

PCR (Polymerase Chain Reaction): Phản ứng tổng hợp chuỗi

PFA (Platelet Funtion Analyzer): Đánh giá tổng quát chức năng tiểu cầu

PMF (Primary myelofibrosis): Xơ tủy nguyên phát

PNH (Paroxysmal noctural hemoglobinuria): Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

PS: Protein S

PT (Prothrombin Time): Thời gian prothrombin

PV (Polycythemia vera): Đa hồng cầu nguyên phát

RDW (Red cell distribution width): Dải phân bố kích thước hồng cầu

TEG (ThromboElastography): Đàn hồi đồ cục máu

TM: Tĩnh mạch

TMC: Tĩnh mạch chậm

TMDD: Thiếu máu dai dẳng

TT (ThrombinTime): Thời gian Thrombin

TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura): Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối

vWD (von Willebrand Disease): Bệnh von Willebrand

WHO (World Health Organization): Tổ chức y tế thế giới

MỘT SỐ KHÁI NIỆM SỬ DỤNG TRONG CÁC BÀI VIẾT

1. Điều trị tấn công: Là điều trị cảm ứng để đạt lui bệnh.

2. Điều trị củng cố: Là điều trị nhằm đạt tình trạng lui bệnh ổn định.

3. Điều trị duy trì: Là điều trị nhằm kéo dài ổn định tình trạng lui bệnh tránh tái phát.

Ghi chú:

- Các phác đồ điều trị dựa trên cơ sở những thuốc đang có giấy phép lưu hành (visa) tại Việt Nam. Trường hợp thuốc được cấp visa mới/ lại sẽ được cập nhật phác đồ điều trị theo quy định của Bộ Y tế.

- Khi dụng sử dụng thuốc nhóm Corticoid cần phối hợp với các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (khi có triệu chứng).

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: BỆNH MÁU TỔNG HỢP

1. THIẾU MÁU: XẾP LOẠI, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

2. THIẾU MÁU THIẾU SẮT

3. BỆNH HUYẾT SẮC TỐ (Thalassemia và Huyết sắc tố bất thường)

4. SUY TỦY XƯƠNG

5. ĐÁI HUYẾT SẮC TỐ KỊCH PHÁT BAN ĐÊM

6. THIẾU MÁU TAN MÁU TỰ MIỄN

7. HỘI CHỨNG EVANS

8. GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH NGUYÊN PHÁT

9. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TIỂU CẦU

10. ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH

11. HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPID

12. HEMOPHILIA MẮC PHẢI

13. BỆNH VON WILLEBRAND (Von-Willebrand Disease - VWD)

14. CÁC RỐI LOẠN CHẢY MÁU BẨM SINH HIẾM GẶP

15. HỘI CHỨNG BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI - TAN MÁU URE TĂNG (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura - Hemolytic Uremic Syndrome: TTP- HUS)

16. HỘI CHỨNG THỰC BÀO TẾ BÀO MÁU

17. CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ BIẾN CHỨNG SỐT NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN GIẢM BẠCH CẦU HẠT

18. HỒI SỨC HUYẾT HỌC

19. DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM NẤM XÂM NHẬP Ở BỆNH NHÂN HUYẾT HỌC

CHƯƠNG II. BỆNH MÁU ÁC TÍNH

20. LƠ XÊ MI CẤP (Bệnh bạch cầu cấp)

21. LƠ XÊ MI LYMPHO CẤP Ở TRẺ EM

22. LƠ XÊ MI TỦY CẤP TRẺ EM

23. LƠ XÊ MI TỦY MẠN (Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy)

24. LƠ XÊ MI TỦY MONO MẠN (Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy-mono)

25. ĐA HỒNG CẦU NGUYÊN PHÁT

26. TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

27. XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT

28. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

29. U LYMPHO HODGKIN

30. U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

31. U LYMPHO HODGKIN (TRẺ EM)

32. U LYMPHO KHÔNG HODGKIN (TRẺ EM)

33. LƠ XÊ MI LYMPHO MẠN (Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho)

34. LƠ XÊ MI TẾ BÀO TÓC

35. LƠ XÊ MI TẾ BÀO PLASMO

36. BỆNH WALDENSTRÖM

37. ĐA U TUỶ XƯƠNG

38. U PLASMO ĐƠN ĐỘC

CHƯƠNG III. TRUYỀN MÁU, CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM, THỦ THUẬT

39. CHỈ ĐỊNH VÀ SỬ DỤNG MÁU, CHẾ PHẨM MÁU TRONG LÂM SÀNG

40. CHỈ ĐỊNH GẠN TÁCH THÀNH PHẦN MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ

41. XỬ TRÍ TAI BIẾN TRUYỀN MÁU

42. GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU

43. GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU

44. HƯỚNG DẪN CHỈ ĐỊNH VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM TẾ BÀO - MÔ BỆNH HỌC CƠ QUAN TẠO MÁU

45. CHỈ ĐỊNH VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ MỘT SỐ XÉT NGHIỆM ĐÔNG CẦM MÁU

46. CHỈ ĐỊNH MỘT SỐ XÉT NGHIỆM MIỄN DỊCH HUYẾT HỌC

47. CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM PHÁT HIỆN ĐỘT BIẾN GEN TRONG CÁC BỆNH MÁU DI TRUYỀN

48. CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN TẾ BÀO VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU ÁC TÍNH

49. HƯỚNG DẪN CHỈ ĐỊNH XÉT NGHIỆM HUYẾT THANH HỌC NHÓM MÁU

CHƯƠNG 1: BỆNH MÁU TỔNG HỢP

1. THIẾU MÁU: XẾP LOẠI, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

1. ĐẠI CƯƠNG

- Thiếu máu là tình trạng giảm hemoglobin (HGB) trong máu của người bệnh so với người cùng giới, cùng lứa tuổi và cùng điều kiện sống, gây ra các biểu hiện thiếu oxy ở các mô và tổ chức của cơ thể.

- Mức độ giảm hemoglobin trong máu xuống 5% so với giá trị tham chiếu (theo tuổi, giới, điều kiện sống) có giá trị chẩn đoán xác định tình trạng thiếu máu.

2. CĂN CỨ XẾP LOẠI THIẾU MÁU

Thiếu máu có thể được xếp loại dựa vào mức độ, diễn biến, nguyên nhân và đặc điểm hồng cầu. Mỗi cách xếp loại có ý nghĩa và ứng dụng khác nhau trong việc tiếp cận chẩn đoán và tìm nguyên nhân gây thiếu máu.

2.1. Một số cách xếp loại thiếu máu

a. Theo mức độ: Chủ yếu dựa vào nồng độ huyết sắc tố. Cách xếp loại này giúp ra quyết định truyền máu, nhất là đối với các trường hợp thiếu máu mạn tính.

- Thiếu máu nhẹ: Huyết sắc tố từ 90 đến 120 g/L.

- Thiếu máu vừa: Huyết sắc tố từ 60 đến dưới 90 g/L.

- Thiếu máu nặng: Huyết sắc tố từ 30 đến dưới 60 g/L.

- Thiếu máu rất nặng: Huyết sắc tố dưới 30 g/L.

b. Theo diễn biến (cấp và mạn): Giúp tiếp cận nguyên nhân và thái độ xử trí.

- Trường hợp thiếu máu do mất máu cấp tính, do điều chỉnh đáp ứng sớm của cơ thể, giá trị hematocrit sẽ phản ánh khá trung thành thể tích máu bị mất nên thường được sử dụng trong cấp cứu ngoại khoa để ước lượng thể tích máu cần bù do mất đi.

- Trường hợp thiếu máu hoặc mất máu mạn tính, mức độ thiếu máu dựa chủ yếu vào nồng độ huyết sắc tố.

c. Theo nguyên nhân

- Mất máu: Do chảy máu (xuất huyết tiêu hóa, trĩ, kinh nguyệt, đái máu…).

- Tan máu: Do tăng phá hủy hồng cầu vì nguyên nhân tại hồng cầu hoặc nguyên nhân khác (tan máu bẩm sinh hoặc miễn dịch, sốt rét...).

- Giảm hoặc rối loạn sinh máu: Do tủy xương giảm sinh hoặc rối loạn sinh các tế bào máu (suy tủy xương, rối loạn sinh tủy, bệnh máu ác tính, ung thư di căn…) hoặc do thiếu yếu tố tạo máu (erythropoietin, acid amin, acid folic và vitamin B12; thiếu sắt…).

d. Theo đặc điểm hồng cầu: Là cách xếp loại thường được sử dụng để giúp tiếp cận và chẩn đoán nguyên nhân gây thiếu máu.

2.2. Một số chỉ số dùng để xếp loại thiếu máu

a. Thể tích trung bình hồng cầu (MCV- Mean corpuscular volume): Phản ảnh kích thước hồng cầu, nói lên thiếu máu hồng cầu to, thiếu máu hồng cầu nhỏ hay hồng cầu bình thường. Giá trị bình thường MCV là 80-100 fl (10^-15 lít).

b. Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC- Mean corpuscular hemoglobin concentration): Là lượng huyết sắc số có trong 1 lít hồng cầu; bình thường: 320-360 g/L. Dựa vào MCHC xếp loại thiếu máu bình sắc hay nhược sắc (MCHC < 320 g/l).

c. Dải phân bố kích thước hồng cầu (RDW- Red cell distribution width): Phản ánh sự đồng đều về kích thước giữa các hồng cầu; Bình thường là 11-14%. Nếu RDW > 14: Kích thước của các hồng cầu không đồng đều.

d. Chỉ số hồng cầu lưới: Phản ánh khả năng tăng sinh hồng cầu của tủy xương khi thiếu máu. Các chỉ số thường dùng là tỷ lệ % và số lượng tuyệt đối hồng cầu lưới; bình thường là 0,5-1%, tương đương 20 đến 40 G/L máu toàn phần.

Hồng cầu lưới giảm phản ánh tình trạng tủy đáp ứng kém; hồng cầu lưới tăng ≥ 2% nói lên: Thiếu máu có hồi phục.

3. CHẨN ĐOÁN HIẾU MÁU

3.1. Chẩn đoán xác định thiếu máu: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm HGB.

a. Lâm sàng: Là dấu hiệu thiếu oxy các mô; tùy mức độ thiếu máu và đáp ứng của cơ thể, như:

- Mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, giảm tập trung, chán ăn; cảm giác tức ngực, khó thở nhất là khi gắng sức hoặc đi lại nhiều; cảm giác hồi hộp, đánh trống ngực.

- Da xanh, niêm mạc nhợt; móng tay khô, dễ gãy; tóc khô, dễ rụng; mất kinh ở nữ.

b. Xét nghiệm: Chẩn đoán xác định thiếu máu khi nồng độ huyết sắc tố giảm trên 5% so với giá trị tham chiếu.

3.2. Xác định mức độ thiếu máu

Xác định mức độ thiếu máu dựa vào nồng độ huyết sắc với thiếu máu mạn; dựa vào lâm sàng, lượng máu mất và hematocrit với thiếu máu cấp.

3.3. Tìm nguyên nhân thiếu máu:

- Thu thập các triệu chứng và yếu tố liên quan:

+ Yếu tố dịch tễ (tuổi, giới, nghề nghiệp…); tiền sử bệnh, sử dụng thuốc và gia đình;

+ Khám lâm sàng phải đầy đủ và cẩn thận để phát hiện các biểu hiện kèm theo như: Sốt, nhiễm khuẩn, vàng da; khám hệ thống gan, lách và hạch ngoại vi.

- Các xét nghiệm hóa sinh thường quy, test Coombs, định lượng enzym: G6PD, pyruvate kinase, điện di huyết sắc tố và sức bền hồng cầu; dự trữ sắt, acid folic, vitamin B12, erythropoietin; tốc độ máu lắng, định lượng CRP, fibrinogen; Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng chuỗi kép DNA; ký sinh trùng sốt rét, giun móc.

- Xét nghiệm tủy đồ đánh giá giảm sinh tủy hay bệnh lý khác của tủy xương: Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, lơ xê mi cấp hay mạn, rối loạn sinh tủy…

- Tìm nguyên nhân mất máu: Soi dạ dày, soi đại-trực tràng…

- Dựa vào chỉ số hồng cầu để định hướng nguyên nhân gây thiếu máu, cụ thể:

+ Dựa vào thể tích trung bình hồng cầu (bảng 1).

Bảng 1. Định hướng nguyên nhân thiếu máu dựa vào kích thước hồng cầu

+ Dựa vào các chỉ số hồng cầu lưới để đánh giá đáp ứng bù trừ của tủy xương trước tình trạng thiếu máu:

a). Chỉ số hồng cầu lưới tăng: Tìm các nguyên nhân ngoài tủy như tan máu hoặc mất máu mạn tính, tan máu bẩm sinh (do huyết sắc tố hoặc do màng hồng cầu…);

b). Chỉ số hồng cầu lưới giảm: Có thể tủy xương không đáp ứng bù đủ do tổn thương tại tủy hoặc do thiếu hụt các yếu tố cần thiết để tạo máu (erythropoietin, acid folic, vitamin B12…).

4. ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

4.1. Nguyên tắc điều trị thiếu máu

- Xác định và điều trị theo nguyên nhân; phối hợp điều trị nguyên nhân và truyền bù khối hồng cầu.

- Chỉ định truyền chế phẩm khối hồng cầu dựa vào huyết sắc tố và lâm sàng.

- Duy trì lượng huyết sắc tố tối thiểu từ 80 g/L (những trường hợp có bệnh lý tim, phổi mạn tính nên duy trì từ 90 g/L).

4.2. Điều trị một số nguyên nhân thiếu máu cụ thể

4.2.1. Thiếu máu thiếu yếu tố tạo máu

a. Thiếu máu do thiếu sắt: (Xin xem thêm bài thiếu máu thiếu sắt)

- Tìm và điều trị nguyên nhân gây thiếu sắt: U xơ tử cung, trĩ, giun móc…

- Chế độ ăn giàu sắt: Rau xanh, bí ngô, nho, chuối, thịt nạc, thịt bò, lòng đỏ trứng.

- Bổ sung sắt theo đường uống (liều trung bình 100-200 mg/ngày) hoặc tĩnh mạch:

+ Dạng viên: Sắt (II) sulfat phối hợp với acid folic (50mg sắt/ viên), uống 2-4 viên/ngày, trong 3-6 tháng;

+ Dạng dung dịch uống: Trong 3-6 tháng;

+ Sắt sucrose: 20mg/ml, pha truyền tĩnh mạch với tỷ lệ 1ml thuốc với 20ml dung dịch NaCl 0,9%, tổng lượng sắt tùy thuộc vào mức độ thiếu hụt và nồng độ hemoglobin, truyền 2-3 lần/tuần, sau đó chuyển sang bổ sung bằng chế phẩm đường uống.

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi định kỳ 1-2 tuần/lần cho đến khi nồng độ huyết sắc tố đạt 100 g/L, sau đó kiểm tra định kỳ hàng tháng đến hết phác đồ.

b. Thiếu máu do thiếu acid folic và/hoặc vitamin B12

- Tìm và điều trị nguyên nhân: Tổn thương gan do rượu, cắt đoạn dạ dày…

- Chế độ ăn: Rau xanh, đậu đỗ, các loại nấm, chuối, dưa hấu, thịt, cá, gan, trứng.

- Bổ sung chế phẩm acid folic: 5mg hàng ngày trong vòng 4-6 tháng; vitamin B12: 1mg tiêm bắp 3 lần/tuần, tổng liều 10mg; sau đó duy trì 1mg/tháng.

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi định kỳ hàng tháng để theo dõi và đánh giá kết quả điều trị.

4.2.2. Thiếu máu do tan máu tự miễn

(Xin xem thêm bài Tan máu tự miễn)

a. Điều trị ức chế miễn dịch bằng corticoid

- Methylprednisolone liều thông thường:

+ Liều 1-2mg/kg/ngày trong 2-4 tuần. Ở người già, liều corticoid khởi đầu có thể thấp hơn (0,6mg/kg/ngày). Duy trì liều điều trị đến khi huyết sắc tố đạt từ 80-100 g/L, sau đó giảm từ 5 đến 10 mg/tuần cho đến khi đạt liều duy trì;

+ Liều duy trì 10mg/ngày có thể kéo dài 3-6 tháng, uống hàng ngày hoặc cách ngày;

+ Đánh giá đáp ứng tốt khi nồng độ huyết sắc tố và tỷ lệ hồng cầu lưới tăng dần...

- Methylprednisolone liều cao: Chỉ định tương tự với phác đồ methylprednisolone thông thường với ưu điểm hạn chế được các biến chứng do sử dụng thuốc lâu dài mà vẫn đạt tác dụng ức chế miễn dịch tốt. Cụ thể:

+ 1.000 mg/ngày (tương đương 20 mg/kg), trong 1-3 ngày;

+ Pha với dung dịch đẳng trương, truyền trong khoảng 90 phút;

+ Lưu ý biến chứng tăng kali bằng cách theo dõi điện tim liên tục 24 giờ;

+ Giảm xuống liều từ 3-5mg/kg/ngày trong 3-5 ngày tiếp theo;

+ Sau đó duy trì liều 1-2mg/kg/ngày đến khi đạt kết quả điều trị.

b. Điều trị gamma globulin tĩnh mạch

- Chỉ định: Cơn tan máu rầm rộ hoặc khi không đáp ứng hoặc chống chỉ định dùng methylprednisolone.

- Liều dùng: 400 mg/kg/ngày x 5 ngày hoặc 1.000 mg/ngày x 2 ngày, nhắc lại sau mỗi chu kỳ 21 ngày.

c. Cắt lách

- Chỉ định khi không đáp ứng hoặc phụ thuộc corticoid với liều trên 20mg/ ngày và/ hoặc không có điều kiện sử dụng gamma globulin tĩnh mạch.

- Phải cân nhắc với những người bệnh dưới 25 tuổi vì nguy cơ nhiễm khuẩn nặng sau cắt lách.

d. Điều trị hóa chất và các thuốc ức chế miễn dịch

Chỉ định với những trường hợp tái phát sau cắt lách và những phương pháp điều trị khác. Có thể dùng một trong các phác đồ sau:

- Cyclophosphamide liều 2 mg/kg/ngày, duy trì 3-6 tháng. Kiểm tra lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu, hóa sinh định kỳ hàng tháng.

- Hoặc azathioprine liều 1,5mg/kg/ngày kéo dài khoảng 3 tháng để đạt và duy trì tác dụng ức chế miễn dịch có hiệu quả. Kiểm tra định kỳ hàng tháng.

- Hoặc cyclosporin A liều ban đầu 5mg/kg/ngày, chia 2 lần, sau đó giảm xuống 3 mg/kg/ngày kết hợp với methylprednisolone 5mg/ngày. Điều trị kéo dài từ 3-6 tháng rồi đánh giá lại. Kiểm tra định kỳ hàng tháng.

- Hoặc mycophenolate mofetil liều 500-2000 mg/ngày trong 3-6 tháng cũng có tác dụng trong một số trường hợp tan máu tự miễn liên quan đến Hội chứng rối loạn sinh tủy.

e. Một số phương pháp điều trị khác

- Kháng thể kháng CD20 (rituximab):

+ Chỉ định chủ yếu trong trường hợp thất bại khi sử dụng các phác đồ trên;

+ Liều dùng 375mg/m² da/tuần, trong 2-4 tuần. Theo dõi và kiểm tra định kỳ hàng tháng.

- Trao đổi huyết tương: Ít chỉ định, trừ khi hiệu giá tự kháng thể quá cao. Thường trao đổi khoảng 60% thể tích huyết tương của người bệnh.

- Ngoài ra còn có thể sử dụng danazol, tia xạ vùng lách hoặc ghép tế bào gốc tạo máu… Tuy nhiên, hiệu quả còn thấp và phức tạp, nhiều biến chứng.

4.2.3. Thiếu máu do tủy giảm sinh: (Xin xem thêm bài Suy tủy xương).

a. Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu, khối tiểu cầu…

b. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại: Nguồn tế bào gốc từ người cho trong gia đình (máu ngoại vi, dịch tủy xương hoặc máu dây rốn) hoặc người cho không liên quan đến huyết thống.

c. Điều trị ức chế miễn dịch

- ATG (anti-thymocyte-globuline): 40 mg/ngày/4 ngày, thường kết hợp với cyclosporin A, liều 6-12mg/kg trong liên tục 6 tháng và methylprednisolone, liều 1 mg/kg trong 2-4 tuần đầu.

- Ngoài ra, có thể sử dụng thêm:

+ G-CSF (filgrastim) 300mcg/ ngày có thể giúp tăng số lượng bạch cầu tạm thời, tránh nguy cơ nhiễm khuẩn nặng.

+ Androgen (testosterone).

4.2.4. Thiếu máu do bệnh lý hồng cầu bẩm sinh

- Truyền khối hồng cầu, duy trì huyết sắc tố khoảng 90 g/L. Tốt nhất là truyền khối hồng cầu hòa hợp nhóm tối đa (phù hợp phenotype).

- Thải trừ sắt định kỳ, đặc biệt khi nồng độ ferritin vượt quá 1.000 ng/ml.

- Cắt lách: Sẽ làm giảm bớt yêu cầu truyền máu trong trường hợp α-thalassemia.

- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài: Sử dụng nguồn tế bào gốc từ máu dây rốn, máu ngoại vi hoặc tủy xương của người cho hòa hợp HLA.

4.2.5. Thiếu máu do mất máu mạn

- Tìm nguyên nhân để điều trị: Cầm máu và điều trị ổ loét dạ dày-tá tràng, cắt u xơ tử cung, tẩy giun móc…

- Bù sắt và các yếu tố cần thiết cho tạo máu (xem phần trên).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Phùng Xuân Bình (2011), “Sinh lý máu”, Sinh lý học, Nhà xuất bản Y học.

2. Phạm Quang Vinh (2012), “Thiếu máu: phân loại và điều trị thiếu máu”, Bệnh học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

3. Đỗ Trung Phấn (2006), Bài giảng Huyết học-Truyền máu sau đại học, Nhà xuất bản Y học.

4. Nguyễn Quang Tùng (2013), “Các thông số tế bào máu ngoại vi”, Huyết học-Truyền máu cơ bản (Tài liệu đào tạo cử nhân kỹ thuật y học), Nhà xuất bản Y học.

5. Turgeon M.L (2005), “Erythrocytes”, in the Clinical Hematology: Theory and Procedures, 4^th edition, p. 71-190.

6. Hoffman R. et al, (2009), “Red blood cells”, in the Hematology: Basic Principles and Practice, 5^th edition.

7. Greer J.P. et al (2004), “Disorders of Red Cells”, in the Wintrobe’s Clinical Hematology, 2^nd edition.

2. THIẾU MÁU THIẾU SẮT

1. ĐẠI CƯƠNG

- Thiếu máu thiếu sắt là tình trạng thiếu máu xảy ra do cơ thể không đủ sắt đáp ứng nhu cầu tạo hồng cầu.

- Thiếu máu thiếu sắt là tình trạng bệnh lý rất phổ biến trên thế giới, gặp ở mọi vùng miền, tuy nhiên gặp tỷ lệ cao nhiều ở các nước nghèo. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi và ở cả hai giới nhưng phụ nữ độ tuổi sinh đẻ và trẻ em chiếm tỷ lệ cao hơn.

2. NGUYÊN NHÂN THIẾU SẮT

2.1. Không cung cấp đủ nhu cầu sắt

Do tăng nhu cầu sử dụng sắt của cơ thể như trẻ dậy thì, phụ nữ thời kỳ có thai, kinh nguyệt, cho con bú…; Do chế độ ăn không có đủ lượng sắt; Do cơ thể bị giảm hấp thu sắt như bị viêm loét dạ dày, cắt đoạn dạ dày,ruột…

2.2. Mất sắt do mất máu mạn tính

- Chảy máu đường tiêu hóa, tiết niệu. Mất máu do kinh nguyệt nhiều, do phẫu thuật, chấn thương,…

- Tan máu trong lòng mạch: Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

2.3. Rối loạn chuyển hóa sắt bẩm sinh (Hypotransferrinemia):

Cơ thể không tổng hợp được transferrin vận chuyển sắt. Bệnh rất hiếm gặp.

3. TRIỆU CHỨNG

3.1. Triệu chứng lâm sàng: Diễn biến từ từ qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: Chỉ giảm sắt dự trữ, người bệnh chưa bị thiếu máu, thường có một số triệu chứng của nguyên nhân gây thiếu sắt.

- Giai đoạn 2: Đã cạn sắt dự trữ và giảm sắt vận chuyển, người bệnh chưa có biểu hiện rõ tình trạng thiếu máu, có triệu chứng của nguyên nhân gây thiếu sắt; bắt đầu có triệu chứng của thiếu sắt như: Mất tập trung, mệt mỏi.

- Giai đoạn 3: Thể hiện cả triệu chứng của thiếu máu và thiếu sắt. Tùy theo mức độ thiếu máu mà các triệu chứng của hội chứng thiếu máu sẽ khác nhau, mức độ nặng có thể choáng, ngất.

3.2. Xét nghiệm

- Tổng phân tích tế bào máu: Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc, hồng cầu lưới giảm; số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong giới hạn bình thường.

- Sinh hóa máu: Sắt huyết thanh giảm, ferritin giảm, transferrin tăng; khả năng gắn sắt toàn thể tăng; độ bão hòa transferrin giảm. Cần làm các xét nghiệm sinh hóa máu như sau: Bộ bilan sắt để khẳng định nếu bệnh nhân chưa rõ thiếu sắt (transferin, độ bão hòa transferin, transferin receptor, khả năng gắn sắt toàn thể); Tầm soát chức năng chung để phát hiện bệnh kèm theo: Glucose, chức năng thận, chức năng gan, điện giải đồ, bộ mỡ máu, LDH, chức năng tuyến giáp, định lượng acid folic và vitamin B12; haptoglobin...

- Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen, PT, APTT, TT, D-Dimer để tầm soát đông cầm máu của cơ thể; Các xét nghiệm chức năng tiểu cầu: Ngưng tập tiểu cầu với các chất; xét nghiệm Von-Willerrand; định lượng yếu tố đông máu... nếu bệnh nhân có tình trạng chảy máu bất thường (rong kinh, xuất huyết tiêu hóa...).

- Các xét nghiệm khi có truyền máu và chế phẩm: Xét nghiệm vi sinh (HBV, HCV, HIV); xét nghiệm nhóm máu; sàng lọc và định danh kháng thể bất thường;

- Một số xét nghiệm tìm nguyên nhân: Soi dạ dày, soi đại tràng, siêu âm ổ bụng, tìm ký sinh trùng đường ruột (trứng giun móc trong phân); CD55, CD59 (chẩn đoán bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm); coombs trực tiếp, coomb gián tiếp; kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA; tủy đồ, sinh thiết tủy xương... để tìm các nguyên nhân thiếu máu khác kèm theo.

- Các xét nghiệm khác tầm soát tình trạng bệnh lý kèm theo: Tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu, siêu âm bụng, X-quang phổi...

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định:

Dựa vào lâm sàng, xét nghiệm:

- Tổng phân tích tế bào máu: Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc.

- Sinh hóa máu: Ferritin huyết thanh < 30ng/mL và hoặc độ bão hòa transferrin < 30%.

4.2. Chẩn đoán nguyên nhân:

Dựa vào lâm sàng, các xét nghiệm để chẩn đoán nguyên nhân thiếu máu thiếu sắt là do giảm cung cấp sắt hay mất sắt do mất máu hoặc do các nguyên nhân phối hợp.

4.3. Chẩn đoán phân biệt

a. Thalassemia:

- Lâm sàng: Biểu hiện thiếu máu từ nhỏ, thường có vàng da, lách to, có thể có tiền sử gia đình.

- Xét nghiệm: Ferritin thường tăng; transferrin bình thường hoặc giảm; độ bão hòa transferrin tăng; khả năng gắn sắt toàn thể bình thường; bilirubin gián tiếp thường tăng; điện di hay sắc kí Hb phát hiện bất thường thành phần Hb.

b. Thiếu máu trong viêm mạn tính:

- Lâm sàng: Tình trạng viêm mạn tính như viêm đa khớp dạng thấp, lao, lupus…

- Xét nghiệm: Sắt huyết thanh giảm, ferritin tăng, transferrin bình thường, độ bão hòa transferrin bình thường hoặc giảm, khả năng gắn sắt toàn thể tăng, tốc độ máu lắng tăng; protein phản ứng (CRP) tăng.

c. Thiếu máu trong suy dinh dưỡng:

- Lâm sàng: Tình trạng gầy, yếu. Có nguyên nhân dẫn đến suy dinh dưỡng như đói ăn, nhịn ăn,… trong thời gian dài.

- Xét nghiệm: Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc, protein huyết thanh giảm.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Nguyên tắc điều trị

- Hạn chế truyền máu, chỉ truyền máu trong trường hợp thiếu máu nặng, mất bù.

- Bổ sung các dạng chế phẩm sắt bằng truyền tĩnh mạch hoặc dung dịch uống, viên nén, khuyến khích sử dụng thuốc bổ sung sắt dạng uống; chỉ định sử dụng sắt đường truyền tĩnh mạch trong các trường hợp:

+ Thiếu máu thiếu sắt nặng, rất nặng;

+ Cơ thể không hấp thu được sắt uống: Cắt đoạn ruột, dạ dày, bệnh bẩm sinh;

+ Thiếu máu trong khi bệnh mạn tính hoặc viêm nhiễm đang tiến triển.

- Giai đoạn sớm khi mới thiếu sắt chưa thiếu máu: Bổ sung sắt qua thức ăn và uống các chế phẩm chứa sắt.

- Thời gian bổ sung sắt: Kéo dài, nên tiếp tục bổ sung sắt thêm ba tháng sau khi lượng huyết sắc tố trở đã về bình thường.

- Phối hợp với điều trị nguyên nhân: Cần tìm được nguyên nhân gây thiếu sắt để điều trị đồng thời với điều trị thiếu máu thiếu sắt.

5.2. Các chế phẩm thuốc bổ sung sắt

a. Dạng uống:

- Ferrous sulfate; ferrous gluconate; ferrous fumarate.

- Liều lượng: 2mg sắt/kg/ngày.

- Thời gian dùng thuốc: 6 tháng đến 12 tháng.

Nên bổ sung thêm vitamin C hoặc uống thêm nước cam, chanh để tăng khả năng hấp thu sắt.

Lưu ý: Thuốc hấp thu tốt nhất khi uống vào lúc đói, tuy nhiên nếu bị kích ứng dạ dày thì có thể uống trong lúc ăn; phân có màu đen, táo (không phải do xuất huyết tiêu hóa).

b. Dạng truyền tĩnh mạch:

- Iron sucrose; ferric gluconate; ferric carboxymaltose; Iron isomaltoside-1000; Ferumoxytol; Iron dextran (low molecular weight form)

- Cách tính liều lượng thuốc bổ sung sắt dạng tiêm:

Tổng liều (mg) = P (kg) x (Hb đích (g/L) - Hb thực (g/L)) x 0,24 + 500 mg

+ P: Trọng lượng cơ thể (kg);

+ Hb: Nồng độ huyết sắc tố (g/L).

5.3. Điều trị nguyên nhân

Phải chẩn đoán và điều trị nguyên nhân gây thiếu sắt một cách triệt để, tránh gây thiếu sắt tái phát.

6. CÁC XÉT NGHIỆM THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

- Tổng phân tích tế bào máu, hồng cầu lưới.

- Sinh hóa máu: Sắt; ferritin; bộ bilan sắt; xét nghiệm chức năng gan; chức năng thận, điện giải đồ... để theo dõi đáp ứng thuốc và kiểm tra các tác dụng phụ khi điều trị thuốc.

- Các xét nghiệm theo dõi điều trị nguyên nhân gây thiếu máu của bệnh nhân: Chức năng tuyến giáp, xét nghiệm đông cầm máu, nội soi dạ dày, nội soi đại tràng, xét nghiệm phân...

7. PHÒNG BỆNH

- Bổ sung sắt trong suốt thời kỳ mang thai.

- Không nên uống trà, cà phê ngay sau ăn.

- Nên nuôi trẻ bằng sữa mẹ hoặc sữa bổ sung sắt dành cho trẻ trong năm đầu đời, vì sắt trong sữa mẹ được hấp thu hơn sữa bột.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Công Khanh (2004), Phân loại và chẩn đoán thiếu máu, Thiếu máu thiếu sắt, Thalassemia, Suy tuỷ xương, Huyết học lâm sàng Nhi khoa, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 33-35, 63-78, 132-146, 165-171.

2. Nguyễn Nghiêm Luật (2006), Chuyển hoá sắt và rối loạn chuyển hoá sắt, Bài giảng hoá sinh sau đại học.

3. Nguyễn Xuân Ninh (2004), Bệnh thiếu máu do thiếu sắt và biện pháp phòng chống, Một số chuyên đề Huyết học truyền máu tập I, nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 250 - 262.

4. Thái Quý, Nguyễn Hà Thanh (2006), Chuyển hoá sắt và thiếu máu thiếu sắt, Bài giảng huyết học truyền máu, nhà xuất bản Y học, Hà Nội, trang 208 - 213.

5. Beard J, Connor J (2003), Iron deficiency alter brain development and functioning, American society for nutritional sciencies journal 133, p. 1468 - 72.

6. Ernest B (2005), Disorder of iron metabolism. William Hematology 7^th edition, p.511-37

7. Tomas Ganz. Iron deficency and overload. William Hematology 9^th edition. p. 650 - 672

8. James SW & Micheal RM (2005), Hem biosynthesis and its disorder. Hematology, 4^th edition, p. 449 - 451.

9. Rockville (2006). Screening for iron deficiency anemia-including iron supplementation for children and pregnant women: ecommendation statement. Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Preventive Services Task Force.

10. Guenter Weiss, M.D., and Lawrence T. Goodnough, M.D. (2005) Anemia of Chronic Disease, The new England journal of medicine 352:10

11. Anthony Lopez, Patrice Cacoub, Iain C Macdougall, Laurent Peyrin-Biroulet (2016). Iron deficiency anaemia. Thelancet. Vol 387, p 907 - 914.

3. BỆNH HUYẾT SẮC TỐ (Thalassemia và Huyết sắc tố bất thường)

1. ĐẠI CƯƠNG

Huyết sắc tố (Hemoglobin - Hb) là thành phần cơ bản của hồng cầu, được cấu tạo bởi hai loại chuỗi globin là alpha globin và không alpha globin. Ở người trưởng thành bình thường, Hb là sự kết hợp của 2 chuỗi α globin và 2 chuỗi β globin.

Bệnh do đột biến gen tổng hợp chuỗi globin dẫn đến giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi globin được gọi là Thalassemia, thiếu hoặc không có chuỗi α globin gọi là Alpha thalassemia, thiếu hoặc không có chuỗi β globin gọi là Beta thalassemia.

Bệnh cũng có thể do gen globin đột biến để tạo ra một chuỗi globin có cấu trúc khác gọi là bệnh huyết sắc tố bất thường, trong đó HbE và Hb Constant Spring (HbCs) rất phổ biến ở Việt Nam. Thalassemia và bệnh huyết sắc tố bất thường có thể phối hợp với nhau như Beta thalassemia /HbE, Alpha thalassemia/HbCs (HbH HbCs). Gen quy định tổng hợp chuỗi α globin nằm trên nhiễm sắc thể (NST) 16, mỗi NST có gen α1 globin và gen α2 globin. Gen quy định tổng hợp chuỗi không αglobin nằm trên NST 11, mỗi NST có một cụm gen gồm gen β, δ và γ globin.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

Thalassemia là bệnh mạn tính. Các hội chứng và triệu chứng thường gặp sau:

- Hội chứng thiếu máu mạn.

- Hội chứng hoàng đảm.

- Lách to, gan to.

- Tăng sinh tạo máu phản ứng: Phì đại các xương dẹt làm biến dạng đầu, mặt như trán dô, mũi tẹt, bướu chẩm…

- Quá tải sắt: Da xạm đen, khô; tổn thương cơ quan như suy gan, suy nội tiết, suy tim… Thời gian xuất hiện: Mức độ rất nặng, gây phù thai, thường ở 3 tháng cuối của thai kỳ; Mức độ nặng, trẻ có biểu hiện thiếu máu sớm khi được vài tháng tuổi; Mức độ trung bình biểu hiện khi trẻ được 4-6 tuổi; Mức độ nhẹ, triệu chứng thiếu máu rất kín đáo, có thể được phát hiện khi có các bệnh lý khác kèm theo.

2.2. Cận lâm sàng

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Thiếu máu, hồng cầu nhỏ, nhược sắc, kích thước không đều, hình thái đa dạng như hình bia bắn, hình giọt nước, có thể có hồng cầu non ra máu ngoại vi; hồng cầu lưới tăng.

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu (Osmotic Fragility - OF): Tăng.

- Test DCIP (dichlorophenolindophenol): Dương tính khi có huyết sắc tố E.

- Xác định thành phần huyết sắc tố: Có Hb bất thường hoặc thay đổi tỷ lệ thành phần Hb.

- Xác định đột biến gen globin: Phát hiện các đột biến trên gen globin.

- Sinh hóa máu:

+ Bilirubin toàn phần tăng, bilirubin gián tiếp tăng;

+ Biểu hiện tình trạng thừa sắt: Sắt huyết thanh tăng, ferritin tăng, độ bão hòa transferin tăng,...;

+ Có thể thay đổi chỉ số hormon (biểu hiện của suy tuyến nội tiết): Tuyến yên (LH, GH, ACTH, FSH,...), tuyến sinh dục (FSH, Estradiol, progesterol, prolactin, testosterol, Gn-RH, IGFI, IGFBP-3…), tuyến giáp (T3, T4, FT3, FT4, TSH), tuyến cận giáp (PTH, calcitonin), tụy nội tiết (Insulin, peptid C, Fructosamin, HbA1C);

+ Có thể thay đổi các chỉ số: Glucose, GOT, GPT, photphatase kiềm, GGT, Ure, creatinin, acid uric, Protein, Albumin, Globulin, LDH, Canxi, Phosphate, Magne, Vitamin B12, Acid folic.

- Những xét nghiệm để giúp phòng ngừa và phát hiện biến chứng:

+ Định nhóm máu hệ ABO, Rh (D, C, c, E,e), MNS (Mia); định nhóm Kid (Jka, Jkb), Duffy (Fya, Fyb), P1Pk, M,N,S,s, Lea, Leb... trước khi truyền máu lần đầu;

+ Test Coomb trực tiếp, gián tiếp;

+ Sàng lọc kháng thể bất thường trước mỗi lần truyền máu;

+ Định danh kháng thể bất thường (khi sàng lọc kháng thể bất thường dương tính);

+ Xác định hiệu giá kháng thể miễn dịch (nếu có điều kiện thực hiện được);

+ Sàng lọc virus lây qua đường truyền máu: HBsAg (cho bệnh nhân truyền máu lần đầu, hoặc có tiền sử truyền máu mà HBsAg (-) cách đó trên 30 ngày); anti-HCV, anti HIV (cho bệnh nhân truyền máu lần đầu, hoặc có tiền sử truyền máu mà kết quả trước đó anti- HCV, anti HIV (-) trên 90 ngày);

+ Đếm bản coppy HCV (nếu HCV dương tính), HBV (nếu HBsAg dương tính);

+ Đông máu: Bộ xét nghiệm đông máu huyết tương (Fibrinogen, PT, APTT, TT);

+ Xét nghiệm một số yếu tố đông máu: Protein C, Protein S, AT III, yếu tố II, V, VII, X, D-dimer, Rotem… (tùy theo tình trạng lâm sàng của người bệnh mà có những chỉ định cụ thể);

+ Siêu âm ổ bụng: Gan, lách, mật...;

+ Siêu âm hạch nếu có các bất thường nghi ngờ trên lâm sàng;

+ Siêu âm tinh hoàn, buồng trứng, tử cung;

+ Siêu âm mạch trong các trường hợp nghi ngờ có huyết khối, tắc mạch hoặc các biểu hiện lâm sàng bất thường khác

+ Chụp cộng hưởng từ gan, tim để đánh giá mức độ quá tải sắt tại gan và tim (1 lần/năm);

+ X-Quang xương: Đặc biệt các xương dẹt (xương sọ, xương sườn, khung chậu, cột sống thắt lưng…), xương bàn tay;

+ Đo mật độ xương trung ương (cổ xương đùi, đốt sống thắt lưng…);

+ Nội soi đường tiêu hóa trong các trường hợp nghi ngờ có tổn thương;

+ Điện tâm đồ;

+ Siêu âm tim;

+ Chụp cộng hưởng từ hạt nhân: Đánh giá biến chứng sinh máu ngoài tủy tại các vị trí nghi ngờ có chèn ép

2.3. Chẩn đoán xác định

a. Chẩn đoán xác định bệnh:

- Triệu chứng lâm sàng: Hội chứng thiếu máu, hội chứng hoàng đảm, gan, lách to.

- Xét nghiệm: Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ, bất thường thành phần huyết sắc tố và /hoặc có đột biến gen globin.

b. Chẩn đoán người mang gen:

- Lâm sàng: Không có triệu chứng; có thể quan hệ huyết thống với người bệnh.

- Xét nghiệm:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Hb giảm nhẹ hoặc bình thường, hồng cầu nhỏ MCV giảm nhược sắc MCH giảm) kích thước không đều (RDW > 14%);

+ Sức bền thẩm thấu hồng cầu: Tăng;

+ Test DCIP: Dương tính trong bệnh huyết sắc tố E;

+ Xác định thành phần huyết sắc tố: Có Hb bất thường hoặc thay đổi thành phần Hb;

+ Xác định đột biến gen globin: Phát hiện các đột biến, kiểu đột biến trên gen globin;

+ Sinh hóa máu: Sắt, ferritin huyết thanh bình thường hoặc tăng.

2.4. Chẩn đoán thể bệnh

a. Alpha thalassemia

- Xét nghiệm thành phần huyết sắc tố có Hb Bart’s và/hoặc HbH.

- Và/ hoặc xét nghiệm DNA: Có đột biến gen alpha globin như: --SEA; --THAI; α3.7; α4.2;…

b. Beta thalassemia

- Xét nghiệm thành phần huyết sắc tố có HbA2 tăng và/ hoặc HbF tăng.

- Và/hoặc xét nghiệm DNA: Có đột biến gen beta globin như: Cd17; Cd 41/42; Cd71/72; Cd95; IVS1-1; IVS1-5; IVS2- 654;...

c. Bệnh huyết sắc tố bất thường

- Bệnh huyết sắc tố bất thường (chuỗi α globin): Xét nghiệm thành phần huyết sắc tố có HbCs hay Hb Quong Sze (HbQs), Hb Pakse’,… Và/hoặc xét nghiệm DNA: Có đột biến điểm trên gen α globin như: codon 142 (T>C); Codon 125 (T>C), codon 142 (A>T), codon 125 (T>C),...

- Bệnh huyết sắc tố bất thường (chuỗi β globin): Xét nghiệm thành phần huyết sắc tố có HbS (hồng cầu hình liềm) hay HbE, HbC và/ hoặc xét nghiệm DNA: Có đột biến trên gen β globin như: Đột biến codon 26 (G>A) tạo HbE; codon 6 (A>T) tạo HbS; codon 6 (G>A) tạo HbC…

- Phối hợp thalassemia với bệnh huyết sắc tố bất thường: Khi xét nghiệm có cả đặc điểm của thalassemia và bệnh huyết sắc tố bất thường. Ở Việt Nam thường gặp là beta thalasemia phối hợp với huyết sắc tố E và alpha-thalasemia phối hợp với huyết sắc tố HbCs.

2.5. Chẩn đoán mức độ bệnh

a. Alpha-thalassemia

- Mức độ rất nặng: Mất cả 4 gen alpha globin (gọi là bệnh Hb Bart’s).

+ Lâm sàng: phù thai, 100% chết trước hoặc ngay sau sinh; biểu hiện phù thai, vàng da, thiếu máu, gan to, rau thai to và mủn. Thường có biểu hiện ở 3 tháng cuối của thai kỳ. Mẹ có thể bị ngộ độc thai nghén khi mang thai;

+ Thành phần huyết sắc tố có Hb Bart’s chiếm chủ yếu, xét nghiệm DNA có đột biến mất 4 gen αglobin như đồng hợp tử SEA, THAI, FIL… (kiểu gen α0/α0).

- Mức độ trung bình - nhẹ: Mất 3 gen alpha globin (bệnh Hb H).

+ Thiếu máu nhẹ hoặc vừa; bệnh nặng hơn khi có điều kiện thuận lợi như sốt, có thai, bệnh lý khác,...;

+ Hb giảm nhẹ hoặc vừa, hồng cầu nhỏ nhược sắc, có thể thấy thể Heinz; Thành phần huyết sắc tố có HbH; xét nghiệm DNA có các đột biến làm mất 3 gen alpha globin như: --SEA/ -α3.7; --SEA/ -α4.2 hoặc thể phối hợp bệnh huyết sắc tố --SEA/-αCs… (kiểu gen α0/α+).

- Mức độ nhẹ/ người mang gen: Tổn thương 2 gen alpha globin.

+ Không có biểu hiện lâm sàng;

+ Hb bình thường; hồng cầu nhỏ, nhược sắc; Thành phần huyết sắc tố trong giới hạn bình thường hoặc tỷ lệ HbA2 trong giới hạn thấp (lúc mới sinh có thể thấy Hb Bart’s chiếm 2 - 5%); Xét nghiệm DNA có các đột biến làm mất 2 gen alpha globin như: --^SEA / αα hoặc -α^3.7/-α^3.7 hoặc -α ^4.2/-α^4.2, hoặc αα^HbCs/ -α^3.7 ,… (kiểu gen α⁰/α⁺, α⁺/α⁺).

- Thể ẩn/ người mang gen: Mất 1 gen α globin.

+ Không có biểu hiện lâm sàng;

+ Các chỉ số hồng cầu có thể trong giới hạn bình thường hoặc hồng cầu nhỏ nhược sắc; Thành phần huyết sắc tố trong giới hạn bình thường (lúc mới sinh có thể thấy Hb Bart’s 1-2%); Xét nghiệm DNA có các đột biến làm mất 1 gen alpha như: -α^3.7 /αα; -α^4.2/αα…(kiểu gen α⁺/α).

b. Beta-thalassemia

- Mức độ nặng:

+ Có đủ các hội chứng thiếu máu, hội chứng hoàng đảm, gan to, lách to. Triệu chứng thiếu máu xuất hiện trước 2 tuổi. Lách thường to độ III, IV;

+ Hb thường dưới 70g/L; thành phần huyết sắc tố có HbF > 50%; HbA giảm hay không có xét nghiệm DNA có đột biến kiểu: β⁰/β⁰; β⁰/β⁺.

- Mức độ trung bình:

+ Triệu chứng xuất hiện khi trẻ trên 2 tuổi; lách to độ II, III;

+ Hb khoảng 70 - 100g/L; Thành phần huyết sắc tố có HbF từ 10-50%; xét nghiệm DNA có đột biến kiểu: β⁰/β⁺; β⁺/β⁺; β⁺/(α β⁰).

- Mức độ nhẹ/ người mang gen:

+ Không có biểu hiện lâm sàng;

+ Hb giảm nhẹ hoặc bình thường; HC nhỏ, nhược sắc; Thành phần huyết sắc tố có HbA2 tăng (> 3,5%) và hoặc HbF tăng; Kiểu gen β⁰/β, β⁺/β⁺.

c. Chẩn đoán mức độ phụ thuộc truyền máu

- Thalassemia phụ thuộc truyền máu (Transfusion Dependent Thalassemia - TDT): Bệnh nhân cần phải truyền máu định kỳ, nếu không được truyền máu định kỳ bệnh nhân sẽ có nhiều biến chứng và giảm tuổi thọ. Nhóm này bao gồm β-thalassemia nặng, β-thalassemia/HbE nặng, β-thalassemia nặng (HbBart’s nếu còn sống), một số β-thalassemia và α-thalassemia trung bình.

- Thalassemia không phụ thuộc truyền máu (Non Transfusion Dependent Thalassemia - NTDT): Bệnh nhân không phải truyền máu định kỳ để duy trì sự sống, tuy nhiên họ có thể phải truyền máu trong những điều kiện cụ thể. Nhóm này bao gồm β- thalassemia trung bình và nhẹ, β-thalassemia/HbE trung bình và nhẹ, α-thalassemia trung bình và nhẹ.

Bảng 2. Tiêu chuẩn phân loại theo truyền máu

2.6. Chẩn đoán biến chứng

a. Quá tải sắt:

- Sinh hóa máu: Dựa vào chỉ số Ferritin huyết thanh để đánh giá chung tình trạng quá tải sắt.

- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân gan (MRI): Đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại gan.

(LIC: Liver Iron concentration - Nồng độ sắt trong gan)

- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân tim (MRI): Đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại tim.

(T2*: Là chỉ số đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại tim qua kỹ thuật chụp cộng hưởng từ; đơn vị tính là ms (mili second - mili giây).

b. Suy tuyến nội tiết: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm.

- Đái tháo đường: Cần theo dõi định kỳ 6 tháng/lần.

Với người bệnh đã bị đái tháo đường thì cần xét nghiệm định kỳ hàng tháng để đánh giá hiệu quả điều trị.

- Tuyến yên: Cần theo dõi định kỳ 6 tháng/lần.

- Tuyến sinh dục: Cần theo dõi định kỳ hàng năm, bắt đầu khi trẻ được 13 tuổi đối với nữ và 14 tuổi đối với nam.

- Tuyến giáp, tuyến cận giáp: Cần theo dõi định kỳ hàng năm, bắt đầu khi người bệnh được 15 tuổi.

c. Tổn thương gan: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm.

- Xét nghiệm chức năng gan (định kỳ mỗi lần vào viện hoặc tối thiểu 3 tháng/lần).

- HBsAg, anti- HCV theo quy định về chỉ định xét nghiệm.

d. Tổn thương xương: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm.

- Chụp XQ xương: Đặc biệt xương dẹt (xương sọ, xương sườn, khung chậu, cột sống thắt lưng), xương bàn tay (đối với trẻ dưới 12 tuổi để đánh giá tốc độ trưởng thành).

- Đo mật độ xương trung ương: Cổ xương đùi, đốt sống thắt lưng.

Cần theo dõi và đánh giá lại định kỳ hàng năm.

e. Tổn thương tim mạch: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm.

- Đo điện tâm đồ, siêu âm tim.

Cần theo dõi và đánh giá lại định kỳ hàng năm, đối với trường hợp đã có biến chứng thì phải khám và làm xét nghiệm theo chỉ định.

f. Rối loạn đông cầm máu: Dựa vào lâm sàng và xét nghiệm.

Khi có biểu hiện lâm sàng nghi ngờ có rối loạn đông cầm máu, đặc biệt là bệnh nhân đã cắt lách cần lưu ý tình trạng tắc mạch.

2.7. Chẩn đoán phân biệt

a. Thiếu máu thiếu sắt: Cần phân biệt với thalassemia mức độ nhẹ.

- Tiền sử bản thân và gia đình không bị thiếu máu mạn tính.

- Lâm sàng: Có nguyên nhân (mất máu, giảm cung cấp sắt, tăng nhu cầu sắt…).

- Xét nghiệm:

+ Sinh hóa máu: Sắt giảm, ferritin giảm, transferrin tăng, khả năng gắn sắt toàn thể tăng, độ bão hòa transferrin giảm; bilirubin bình thường;

+ Thành phần huyết sắc tố: Bình thường.

b. Thiếu máu tan máu tự miễn:

- Tiền sử bản thân và gia đình không bị thiếu máu mạn tính.

- Lâm sàng: Bệnh diễn biến cấp tính, không bị biến dạng xương đầu, mặt.

- Xét nghiệm:

+ Tổng phân tích tế bào máu: Thiếu máu hồng cầu bình thường hoặc hồng cầu to;

+ Thành phần huyết sắc tố: Bình thường;

+ Nghiệm pháp Coomb trực tiếp, gián tiếp: Dương tính.

Lưu ý: Trong thalassemia, những người truyền máu nhiều lần cũng có thể có kết quả Coombs gián tiếp dương tính (do sinh kháng thể bất thường).

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị cơ bản:

a. Truyền khối hồng cầu:

- Bắt đầu truyền khi:

+ Hb < 70g/L trong hai lần xét nghiệm cách nhau trên 2 tuần;

+ Hb > 70g/L - 90g/L nhưng có các biến chứng như: Chậm phát triển, lách to nhiều, biến dạng xương, sinh máu ngoài tủy.

- Với bệnh nhân mức độ nặng nên duy trì huyết sắc tố trước truyền khoảng 90 g/L.

- Khoảng cách các đợt truyền máu: Mức độ nặng 2 - 5 tuần/đợt; mức độ trung bình 1 - 3 tháng/đợt (để hạn chế tình trạng huyết sắc tố giảm xuống quá thấp).

Lưu ý khi truyền khối hồng cầu:

- Xét nghiệm kháng nguyên hồng cầu ngoài hệ ABO để truyền máu hòa hợp kháng nguyên hệ hồng cầu (xem mục 2.2).

- Xét nghiệm sàng lọc kháng thể bất thường trước mỗi đợt truyền máu; Nếu người bệnh có kháng thể bất thường dương tính, cần thực hiện việc chọn máu phù hợp, tốt nhất là hòa hợp phenotype.

- Nên truyền khối hồng cầu lọc bạch cầu hoặc nghèo bạch cầu.

- Nên truyền khối cầu tươi (mới điều chế trong vòng 2 tuần).

b. Thải sắt

Tiêu chuẩn bắt đầu dùng thuốc thải sắt: Khi có một hoặc nhiều tiêu chuẩn sau:

- Người bệnh đã nhận ≥ 10 đơn vị khối hồng cầu.

- Ferritin huyết thanh ≥ 800ng/ml hoặc Ferritin huyết thanh ≥ 500ng/ml và người bệnh có nguy cơ tăng tích lũy sắt nhanh, như truyền máu định kỳ hàng tháng.

- Xét nghiệm MRI gan - tim có bằng chứng quá tải sắt (LIC ≥ 5mg/g).

- Tuổi bệnh nhân: Tùy theo từng loại thuốc thải sắt.

Tiêu chuẩn ngừng điều trị thải sắt: Khi ferritin < 300 ng/mL hoặc LIC < 3mg/g.

Các thuốc thải sắt:

(1) Deferrioxamin (tên khác là deferoxamine):

+ Liều lượng: Trẻ em 20 - 40 mg/kg/ngày; Người lớn: 40 - 60 mg/kg/ngày;

+ Cách dùng: Tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch liên tục 8 - 12 giờ/ngày, 5-6 ngày/tuần. Trường hợp quá tải sắt nặng thì dùng liên tục cả tuần.

Thận trọng:

+ Không nên dùng cho trẻ dưới 3 tuổi (do có nguy cơ làm chậm phát triển hệ xương), người bệnh đang có biểu hiện nhiễm trùng, người bệnh đang bị viêm gan cấp hoặc suy gan;

+ Với phụ nữ có thai, có thể sử dụng thuốc trong 3 tháng giữa và cuối chu kỳ thai, không dùng trong 3 tháng đầu.

(2) Deferipron: Sử dụng thuốc này khi thuốc Deferrioxamin không hiệu quả.

+ Liều lượng: Tối đa 75mg/kg/ngày;

+ Cách dùng: Uống, chia 3 lần/ngày;

+ Thận trọng: Không dùng cho phụ nữ có thai, không dùng cho trẻ dưới 6 tuổi. Nên cân nhắc khi sử dụng cho trẻ dưới 10 tuổi (do chưa có dữ liệu nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc);

+ Tác dụng phụ: Có thể gặp các triệu chứng như đau khớp, giảm bạch cầu hạt trung tính, nôn, thay đổi vị giác, chán ăn, tổn thương gan…

Kết hợp 2 thuốc thải sắt Deferrioxamin và Deferipron:

+ Chỉ định: Khi dùng liệu pháp 1 thuốc không hiệu quả hoặc khi người bệnh có tình trạng nhiễm sắt nặng hoặc đã có biến chứng tim mạch do quá tải sắt.

(3) Deferasirox: Nếu có thể thì nên lựa chọn điều trị ngay từ đầu.

+ Liều lượng trung bình:

● Dạng bào chế viên nén phân tán: 20mg - 30mg/kg/ngày;

● Dạng bào chế viên nén bao phim: 14mg - 21 mg/kg/ngày.

+ Cách dùng: Uống 1 lần/ngày, trước ăn 30 phút;

+ Thận trọng: Không dùng cho phụ nữ có thai, người bệnh bị suy thận; không nên sử dụng cho trẻ dưới 2 tuổi (vì chưa đủ cơ sở dữ liệu về độ an toàn);

+ Tác dụng phụ: Có thể gặp các triệu chứng đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, co thắt (thường kéo dài < 1 tuần), phát ban, tăng creatinin.

3.2. Ghép tế bào gốc đồng loài

- Là phương pháp điều trị triệt để, có hiệu quả cao.

- Chỉ định ghép tế bào gốc: Thalassemia mức độ nặng, dưới 16 tuổi, chưa có quá tải sắt mức độ nặng và có người cho tế bào gốc phù hợp HLA.

3.3. Điều trị hỗ trợ

a. Cắt lách:

- Nguyên tắc: Không khuyến khích việc cắt lách, cố gắng trì hoãn càng lâu càng tốt vì sau cắt lách người bệnh có nguy cơ huyết khối, nhiễm trùng.

- Chỉ cân nhắc cắt lách trong các trường hợp sau:

+ Khi người bệnh tăng nhu cầu truyền máu > 200 ml/kg/năm để giữ Hb đạt > 90g/L sau truyền (không kèm các nguyên nhân khác có thể làm giảm Hb);

+ Tăng tình trạng quá sắt (mặc dù người bệnh vẫn đang thải sắt theo phác đồ);

+ Lách quá to gây cản trở sinh hoạt hàng ngày hoặc gây đau cho người bệnh;

+ Giảm bạch cầu hoặc tiểu cầu do cường lách.

- Lưu ý:

+ Không nên cắt lách cho trẻ dưới 5 tuổi;

+ Người bệnh nên được tiêm phòng các vắc xin phòng viêm phổi (Pneumococcal), viêm màng não mủ (Meningococcal), não mô cầu, cúm (hemophilus influenza typ B) trước khi cắt lách ít nhất 3 tuần. Nên tiêm nhắc lại vaccine phòng viêm phổi, viêm não sau mỗi 5 năm;

+ Người bệnh có nguy cơ nhiễm trùng cao nhất trong thời gian 1 - 4 năm ngay sau cắt lách;

+ Người bệnh có nguy cơ huyết khối cao nhất trong thời gian 2 tuần đầu sau cắt lách và trong suốt 6 tháng sau cắt lách.

b. Thuốc tăng tạo HbF (α2/γ2)

- Mục đích: Thuốc làm tăng tổng hợp chuỗi γ-globin để kết hợp với chuỗi α-globin dư thừa tạo thành HbF, hiệu quả là giảm bớt lượng chuỗi α-globin dư thừa trong Beta thalassemia, làm tăng chất lượng hồng cầu.

- Thuốc tăng tạo HbF:

+ Hydroxyurea: 10-20mg/kg/ngày;

+ Erythropoietin 10.000 UI/tuần.

- Chỉ định: Beta Thalassemia mức độ trung bình.

- Đánh giá: Hiệu quả tốt khi Hb tăng thêm 10g/L sau 6 tháng.

3.4. Điều trị biến chứng: Là một phần rất quan trọng để nâng cao tuổi thọ và chất lượng cuộc sống của người bệnh.

- Hiện nay, hầu hết người bệnh thalassemia đều có từ một đến nhiều biến chứng, phổ biến là suy các tuyến nội tiết, viêm gan (C, B), suy gan, tổn thương xương, suy tim,… Vì vậy, người bệnh cần được kiểm tra định kỳ, toàn diện để phát hiện sớm các biến chứng và được điều trị kịp thời, đầy đủ theo đúng phác đồ.

- Điều trị suy tuyến nội tiết bằng liệu pháp bổ sung hormon.

- Điều trị suy gan, viêm gan do nhiễm HBV, HCV theo đúng phác đồ đặc hiệu.

- Điều trị biến chứng xương khớp bằng thuốc bổ sung canxi, vitamin D, bisphosphonate (theo phác đồ điều trị chống loãng xương).

- Điều trị suy tim, tăng áp lực động mạch phổi, rối loạn nhịp… theo phác đồ đặc hiệu.

- Điều trị rối loạn đông máu tùy theo từng giai doạn và diễn biến cụ thể mà sử dụng phác đồ phù hợp.

3.5. Chế độ ăn uống

Tránh quá tải sắt bằng cách không uống các thuốc có chứa sắt, hạn chế ăn các thức ăn có nhiều sắt. Nên có chế độ ăn cân bằng giàu dinh dưỡng, nhiều rau quả tươi để bổ sung acid folic, bổ sung canxi, kẽm và vitamin D, vitamin E.

4. PHÒNG BỆNH

- Người bệnh thalassemia cần được khám và điều trị định kỳ để hạn chế các biến chứng của bệnh.

- Người bệnh và người mang gen bệnh thalassemia cần được tư vấn để không sinh ra con bị bệnh Thalassemia.

- Bộ Y tế đã có quy định chi tiết phác đồ sàng lọc trước sinh, xin tham khảo Quyết định số 1807/QĐ-BYT ngày 21/4/2020.

Phụ lục

QUI TRÌNH XÉT NGHIỆM SÀNG LỌC, CHẨN ĐOÁN THALASSEMIA

- MCV (mean corpuscular volume): Thể tích trung bình hồng cầu.

- MCH (mean corpuscular hemoglobin): Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu.

- Thành phần huyết sắc tố ở người trưởng thành bình thường:

+ HbA1 (α₂β₂): 96-98%;

+ HbA2 (α₂δ₂): 0,5- 3,2%;

+ HbF (α₂γ₂): < 0,5%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Phạm Quang Vinh (2006), “Cấu trúc chức năng Tổng hợp huyết sắc tố”, ”Bệnh huyết sắc tố”, Bài giảng huyết học truyền máu, Nhà xuất bản Y học.

2. Nguyễn Công Khanh (2004) ”Bệnh Hemoglobin”, Huyết học lâm sàng nhi khoa, Nhà xuất bản Y học.

3. Androulla Eleftheriou, About Thalassemia, TIF, 2005

4. David J.Weatherall (2006), Disorders of globin synthesis: the Thalassemia, William Heamatology 7^th edition, p. 633-66.

5. Guideline for the clinical management of Thalassemia (2008), Thalassemia International Ferderation, 2^nd edition.

6. Guideline for the management of non transfusion dependent Thalassemia (2013), Thalassemia International Ferderation.

7. Emergency management of Thalassemia (2012), Thalassemia International Ferderation.

8. Fucharoen G (2004), A simplified screening strategy for Thalassemia and hemoglobin E in rural communities in South - East Asia, Bull World Health Organ, 82(5):364-72.

9. Kanokwan Sanchaisuriya, A Reliable Screening Protocol for Thalassemia and Hemoglobinopathies in Pregnancy, Am J Clin Pathol 2005;123:113-118.

10. Management of hemoglobin disorder (2007), Report of joint WHO - TIF meeting

11. Prevention of Thalassemia and other haemoglobin disorders, Volume 1 (2013), Thalassemia International Ferderation, 2^nd edition.

12. Prevention of Thalassemia and other haemoglobin disorders, Volume 2 (2012), Thalassemia International Ferderation, 2^nd edition.

13. Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Thalassaemia in the UK (2008), United Kingdom Thalassaemia Society.

4. SUY TỦY XƯƠNG

1. ĐẠI CƯƠNG

Suy tủy xương là bệnh lý của tế bào gốc tạo máu với đặc điểm là giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi do sự giảm sinh tế bào máu của tủy xương. Nguyên nhân gây bệnh gồm có 2 nhóm nguyên nhân chính là do bẩm sinh và mắc phải. Suy tủy xương mắc phải thường gặp do những nguyên nhân sau:

- Hóa chất: Benzene là hóa chất hàng đầu gây suy tủy và một số bệnh ung thư. Thuốc trừ sâu, diệt cỏ như DDT (Chorophenothanediclorodiphenyltricloroethane) và thuốc nổ TNT cũng có khả năng gây bệnh suy tủy.

- Virus: Có liên quan với bệnh suy tủy xương gồm: B19 parvovirus thường gây bất sản dòng hồng cầu. Epstein-Bar virus là virus gây nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhưng cũng gây suy tủy. Các virus viêm gan cũng có thể gây suy tủy như HBV, HCV và các virus non-A, non-B, non-C.

- Tia xạ.

- Do thuốc: Có nhiều loại thuốc gây suy tủy xương nhưng tỉ lệ gây bệnh cao nhất là Chloramphenicol (có thể tới 1/20.000 người sử dụng), tiếp đến là quinacrin với tỉ lệ mắc là 28/1 triệu người sử dụng. Một số thuốc kháng viêm không steroid cũng có thể gây suy tủy xương với tần suất thấp hơn.

- Thai nghén: Một số trường hợp xuất hiện bệnh khi mang thai và có thể hồi phục sau khi sinh.

- Không rõ căn nguyên: Trên thực tế, có khoảng trên 90% các trường hợp suy tủy xương là chưa tìm được nguyên nhân.

- Suy tuỷ xương có thể phối hợp đồng thời hoặc tiến triển thành các bệnh lý huyết học khác: PNH, MDS, AML.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Hội chứng thiếu máu: Da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi, chóng mặt, đau đầu, khó thở, khó tập trung, nhịp tim nhanh…

- Hội chứng xuất huyết: Xuất huyết đa hình thái, chủ yếu dưới da và niêm mạc, nhưng cũng có thể xuất huyết nội tạng.

- Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, viêm loét miệng, nhiễm trùng da, mô mềm và các dấu hiệu nhiễm trùng cơ quan khác như hô hấp, tiết niệu…

2.2. Cận lâm sàng

a. Tế bào máu ngoại vi: Biểu hiện giảm 3 dòng ngoại vi, cụ thể:

- Giảm hồng cầu, huyết sắc tố.

- Hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường.

- Giảm bạch cầu, chủ yếu giảm bạch cầu hạt trung tính, tăng tỉ lệ tế bào lympho.

- Giảm số lượng tiểu cầu.

- Giảm số lượng hồng cầu lưới.

b. Xét nghiệm tủy xương

- Trên xét nghiệm tủy đồ: Số lượng tế bào tủy giảm, giảm tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu và mẫu tiểu cầu; tăng tỉ lệ tế bào lympho; không có tế bào ác tính.

- Xét nghiệm mô bệnh học tủy xương: Rất nghèo tế bào sinh máu, tủy sinh máu chủ yếu bị mỡ hóa ít xơ hóa, rải rác còn một số vùng có tế bào nhưng chủ yếu là lympho; không có tế bào lạ hoặc tế bào ác tính.

- Tế bào CD34 trong tủy giảm; tăng T CD8, giảm tỷ lệ CD4/CD8.

- Cấy cụm tế bào tủy có hiện tượng giảm tạo cụm.

- Định lượng TNF và INF trong dịch tủy tăng.

- Công thức nhiễm sắc thể, đứt gãy nhiễm sắc thể.

c. Các xét nghiệm định hướng nguyên nhân gây bệnh

- CMV (IgM, IgG), EBV (IgM, IgG), HBsAg, Anti HCV, HIV: Loại trừ nguyên nhân suy tủy xương do virus.

- Kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng dsDNA: Loại trừ do bệnh hệ thống và tự miễn.

d. Xét nghiệm khác

- CD55/CD59 hồng cầu và bạch cầu.

- HLA để xem mức độ hoà hợp xét ghép tế bào gốc (những bệnh nhân có kế hoạch ghép tế bào gốc đồng loài).

2.3. Chẩn đoán xác định: Kết hợp tiêu chuẩn ở máu ngoại vi và sinh thiết tủy xương:

- Máu ngoại vi có hai trong 3 tiêu chuẩn sau:

+ Hemoglobin < 100g/L;

+ Tiểu cầu < 50G/L;

+ Bạch cầu trung tính < 1,5G/L.

- Mật độ tế bào tủy trên sinh thiết còn dưới 25%.

2.4. Chẩn đoán mức độ bệnh

a. Suy tủy xương thể nặng

- Mật độ tế bào tủy còn < 25% trên sinh thiết tủy xương, và

- Có hai 2 trong 3 tiêu chuẩn:

+ Bạch cầu trung tính < 0,5G/L;

+ Tiểu cầu < 20G/L;

+ Hồng cầu lưới < 20G/L.

b. Suy tủy xương thể rất nặng: Tiêu chuẩn như suy tủy xương thể nặng nhưng bạch cầu trung tính < 0,2G/L.

c. Thể trung bình: Không có đủ tiêu chuẩn của hai thể trên.

Lưu ý: Khái niệm giảm sinh tủy (Hypoplasia) được đánh giá chủ yếu qua mật độ tế bào tủy trên tiêu bản sinh thiết khi còn 25-50% nhưng dưới 30% so với người cùng giới và lứa cùng tuổi và ít có ý nghĩa tiên lượng về mặt lâm sàng.

2.5. Chẩn đoán phân biệt

a. Rối loạn sinh tủy

- Trên tủy đồ thấy số lượng tế bào tủy bình thường hoặc tăng, có rối loạn hình thái của các dòng tế bào máu, có thể gặp một tỉ lệ blast.

- Trên sinh thiết tủy có thể gặp sự khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng - ALIPs (Abnormal Localization of Immature Precursors).

- Xét nghiệm nhiễm sắc thể có thể phát hiện bất thường.

b. Lơ xê mi cấp

- Lâm sàng cũng có hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng.

- Máu ngoại vi: Phần lớn là có gặp một số tế bào blast ác tính.

- Sự khác biệt trên lâm sàng là có thể có gan, lách, hạch to.

- Xét nghiệm tủy đồ thấy có tế bào blast ác tính (với tỉ lệ ≥ 20%).

c. Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

- Lâm sàng có thiếu máu, có thể có xuất huyết.

- Có thể giảm 2 hoặc 3 dòng ngoại vi.

- Có thể giảm các tế bào máu trong tủy.

- Khác biệt với suy tủy xương ở chỗ người bệnh thường có biểu hiện đái ra huyết sắc tố ban đêm và tan máu: Như tăng hồng cầu lưới máu ngoại vi, tăng bilirubin gián tiếp.

- Xét nghiệm CD55, CD59 trên màng hồng cầu và bạch cầu hạt (bằng kỹ thuật Flowcytometry) bị giảm là dấu hiệu đặc trưng để chẩn đoán bệnh.

3. ĐIỀU TRỊ

Bao gồm cả điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ.

3.1. Sơ đồ điều trị

3.2. Điều trị đặc hiệu

3.2.1. Ghép tế bào gốc tạo máu: Là phương pháp điều trị hiệu quả nhất hiện tại.

- Chỉ định:

+ Tuổi ≤ 55;

+ Có nguồn tế bào gốc phù hợp: Lựa chọn hàng một là nguồn tế bào gốc từ anh chị em ruột hòa hợp HLA hoàn toàn; Các lựa chọn khác (máu dây rốn, haplo, hoặc máu dây rốn kết hợp với haplo).

+ Người bệnh suy tủy xương nặng hoặc rất nặng.

- Những biến chứng liên quan đến ghép:

+ Các biến chứng sớm: Viêm loét niêm mạc, viêm tắc tĩnh mạch trên gan, nhiễm trùng, xuất huyết, tổn thương tạng: Viêm bàng quang chảy máu, độc cơ tim…, bệnh ghép chống chủ, hội chứng mọc mảnh ghép, thải ghép, mảnh ghép mọc kém, CMV tái hoạt động...;

+ Các biến chứng muộn: Ung thư thứ phát, bệnh ghép chống chủ, nhiễm trùng, suy chức năng các tuyến nội tiết...

3.2.2. Các phương pháp điều trị đặc hiệu không phải ghép tế bào gốc đồng loài:

- Bệnh nhân không điều trị bằng phương pháp ghép tế bào gốc đồng loài, tùy thuộc vào khả năng cung cấp thuốc tại những cơ sở điều trị cũng như điều kiện của người bệnh có thể sử dụng các phác đồ dựa trên:

+ Các thuốc ức chế miễn dịch như ATG (Anti thymocyte globulin) có nguồn gốc từ thỏ hoặc ngựa, Cyclosporin A, …;

+ Các thuốc kích thích sinh tế bào máu như Androgen, Eltrombopag, G-CSF…

3.2.2.1. Các phác đồ ức chế miễn dịch:

a. ATG (anti thymocyte globulin) có nguồn gốc từ thỏ hoặc ngựa kết hợp cyclosporin: ATG ngựa kết hợp Cyclosporin A là phác đồ ức chế miễn dịch có hiệu quả cao nhất. Có thể sử dụng ATG thỏ để thay thế.

- ATG ngựa (Horse antithymocyte globulin hay viết tắt hATG) 40mg/kg/ngày trong 4 ngày.

Hoặc ATG thỏ (Rabbit antithymocyte globulin): Chú ý có 2 loại

+ Viết tắt rATG: 3,5 - 15mg/kg/ngày trong 5 ngày;

- Cyclosporin A 10mg/kg/ngày chia 2 cách 12 giờ. Duy trì nồng độ thuốc từ 200-400ng/ml trong 6 tháng đầu, sau đó giảm dần liều duy trì thêm tối thiểu 6 tháng tới 12 tháng, hoặc có thể kéo dài tuỳ mức độ đáp ứng và phụ thuộc liều CSA.

- Có thể sử dụng methylprednisolone 1mg/kg/ngày trong 14 ngày đầu, giảm dần liều và ngừng thuốc trong 2 tuần tiếp theo để dự phòng phản ứng huyết thanh với ATG.

- Lưu ý:

+ Các tác dụng phụ có thể có của cyclosporin A là: Tăng huyết áp, run, rậm lông, hạ magiê máu, tăng men gan, suy thận, đau nhức xương, co giật… (điều trị khi có biểu hiện hoặc dự phòng các tác dụng phụ);

+ Xét nghiệm theo dõi: Tế bào máu hàng ngày; đường máu, kali, calci, magiê máu, chức năng thận, enzym gan 1-2 lần/tuần; nồng độ cyclosporin A 1 lần/ tuần, trừ trường hợp đặc biệt có tác dụng phụ gây độc gan, thận cần định lượng theo diễn biến để chỉnh liều thuốc.

b. Cyclosporin A đơn trị: Có thể sử dụng cho các bệnh nhân có thể trạng yếu, bệnh kết hợp, suy giảm chức năng các cơ quan như gan, thận, tim mạch…

3.2.2.2. Sử dụng các chất kích thích sinh máu

a. Eltrombopag: Là chất chủ vận thụ thể của Thrombopoietin (TPO). Được chỉ định dùng kết hợp với ATG và cyclosporin A trong điều trị hàng một hoặc ở các bệnh nhân tái phát/ không đáp ứng với các phương pháp điều trị trước đó (không nên chỉ định ở những bệnh nhân có tổn thương nhiễm sắc thể số 7).

- Liều khởi đầu 25-50mg/ngày nếu sau 2 tuần không đáp ứng có thể tăng thêm 50mg.

- Liều tối đa: 150mg/ngày (người lớn, trẻ > 12 tuổi), 75mg/ngày (6-11 tuổi), 2,5mg/kg (2-5 tuổi). Tuy nhiên, với người châu Á, liều có thể giảm đi 1/2 so với liều chuẩn theo khuyến cáo của Viện sức khỏa Hoa Kỳ.

- Đánh giá đáp ứng điều trị khi: Hemoglobin > 100g/L, số lượng tiểu cầu > 50 G/L, bạch cầu trung tính > 1 G/L.

b. G-CSF: Được dùng kết hợp với các phác đồ *ức chế miễn dịch để rút ngắn thời gian giảm bạch cầu hạt và có giá trị dự đoán sớm nhóm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hàng một.

c. Androgen: Có tác dụng làm tăng lượng huyết sắc tố (thường có hiệu quả trên người bệnh thể trung bình).

3.3. Điều trị hỗ trợ

a. Truyền máu:

- Truyền khối hồng cầu khi huyết sắc tố dưới 80g/L, duy trì ở mức 90-100g/L.

- Truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu < 10G/L hoặc có tình trạng xuất huyết trên lâm sàng; tốt nhất là truyền tiểu cầu từ 1 người cho.

- Nếu có kế hoạch ghép tế bào gốc thì cần truyền chế phẩm máu được chiếu xạ, lọc bạch cầu và xét nghiệm CMV IgM âm tính.

b. Dự phòng và điều trị nhiễm trùng

- Người bệnh nằm phòng sạch, cách ly với những người bệnh nhiễm trùng khác.

- Dự phòng kháng sinh (nhóm quinolon, colistin, neomycin,… chống nấm đường uống (Itraconazole, voriconazole hoặc posaconazole,…).

- Khi có biểu hiện nhiễm trùng người bệnh cần được sử dụng kháng sinh phổ rộng sớm đồng thời với việc phân lập vi khuẩn hoặc nấm từ những bệnh phẩm nghi ngờ.

- Truyền khối bạch cầu hạt trong trường hợp nhiễm trùng quá nặng, đe doạ đến tính mạng bệnh nhân.

c. Các điều trị hỗ trợ khác

- Thải sắt khi Ferritin > 800 ng/ml (tham khảo thêm bài Bệnh huyết sắc tố). Có thể sử dụng các loại thuốc thải sắt khác nhau, nhưng thường dùng là desferrioxamine với liều 20-60mg/kg/ngày hoặc deferiprone 75mg/kg/ngày.

- Điều trị các biến chứng và tác dụng phụ của các thuốc điều trị như hạ áp, giảm đường máu, bổ sung canxi, magne, kali…

4. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

4.1. Lâm sàng:

- Tình trạng thiếu máu, xuất huyết và dấu hiệu nhiễm trùng.

4.2. Cận lâm sàng:

- Tổng phân tích tế bào máu, hồng cầu lưới; Sinh hóa máu: Acid uric, ure, creatinin, billirubin, GOT/GPT, điện giải đồ, magie, sắt, ferritin, định lượng nồng độ thuốc (cyclosporin A,...) 1-2 lần/ tuần với trường hợp điều trị nội trú và hàng tháng với điều trị ngoại trú.

- Đánh giá rối loạn đường huyết và calci máu sau mỗi 3 tháng sau điều trị.

- Bộ mỡ máu: Đánh giá trong vòng 3 tháng sau điều trị. Kiểm tra định kì mỗi 3 tháng trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử rồi loạn mỡ máu hoặc kiểm tra sau 6 tháng với trường hợp không rối loạn.

- Huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ xương, công thức nhiễm sắc thể: Đánh giá lại sau 1 năm/lần, trừ trường hợp bệnh nghi ngờ tái phát hoặc chuyển thể.

- Xét nghiệm CD55/CD59: Mỗi 6 tháng đối với các trường hợp trước đó âm tính, 3 tháng với các trường hợp trước đó dương tính.

- Xét nghiệm vi sinh: EBV, CMV trong trường hợp nghi ngờ virus tái hoạt động; xét nghiệm lại HBV, HCV, HIV theo khuyến cáo trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử truyền máu nhiều lần.

4.3. Đáp ứng điều trị sau điều trị

a. Sau ghép tế bào gốc: Theo hướng dẫn ghép tế bào gốc ở bệnh Suy tuỷ xương.

b. Sau điều trị ức chế miễn dịch ATG

- Trường hợp sau điều trị hATG được 3-6 tháng: Nếu tình trạng bệnh nhân chưa đáp ứng cần xem xét điều trị miễn dịch lần 2 bằng rATG hoặc có kế hoạch ghép tế bào gốc khác (ghép không cùng huyết thông không phù hợp HLA, máu dây rốn, haplotype, hoặc kết hợp các nguồn ghép,…) càng sớm càng tốt.

4. TIÊN LƯỢNG

- Người bệnh suy tủy xương thể rất nặng với bạch cầu trung tính giảm dưới 0,2G/L đáp ứng rất kém với các thuốc ức chế miễn dịch và có tiên lượng rất xấu. Người bệnh suy tủy thể nặng có tỉ lệ tử vong 25% trong vòng 4 tháng đầu và 50% trong vòng 1 năm nếu không ghép tế bào gốc.

- Người bệnh được ghép tế bào gốc có tỉ lệ đáp ứng chung khoảng 70%.

- Người bệnh điều trị ATG kết hợp CSA thì cải thiện được 70%; nhưng sau 10 năm thì có khoảng 40% tiến triển thành đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm, rối loạn sinh tủy hoặc lơ xê mi cấp.

- Người bệnh chỉ điều trị triệu chứng khi không đáp ứng với các phương pháp điều trị đặc hiệu có tỉ lệ tử vong khoảng 80% trong vòng 2 năm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Hà Thanh, suy tủy xương, bài giảng Huyết học - Truyền máu sau đại học (2019), nhà xuất bản y học: 224-234.

2. Brodsky.R.A (2009), Acquired Aplastic Anemia, Wintrobe’s Clinical Hematology1, pp 1180-1192.

3. DeZern A.E and Brodsky R.A. Clinical management of aplastic anemia. Rev Hematol. 2011 April; 4(2): 221-230.

4. George.B.S, Marshall A.L (2006), Aplastic anemia, William Hematology, 7, pp. 419-430.

5. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anaemia, British Journal of Haematology, 2003, 123, 782-801.

6. MacMillan ML, Walters MC, Gluckman E. Transplant outcomes in bone marrow failure syndromes and hemoglobinopathies. Semin Hematol. Jan 2010;47(1):37-45.

7. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med. Aug 4 2011;365(5):4308.

8. Young N.S and Maciejewski J.P (2005). Aplastic anemia. Hematology Basic principle and practice,4, pp 381-407.

9. Novartis. Eltrombopag tablets for oral use. Prescribing Information. March 2017.

10. Scheinberg P. and Young N.S. (2012). How I treat acquired aplastic anemia. Blood, 120(6), 1185-1196.

11. Peslak S.A., Olson T., and Babushok D.V. (2017). Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Current Treatment Options in Oncology, 18(12).

12. For the EBMT SAA Working Party, Ecsedi M., Lengline É., et al. (2019). Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Annals of Hematology, 98(6), 1341-1350.

13. Scheinberg P. (2018). Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia. 2(21), 9.

14. Scheinberg P., Nunez O., Weinstein B., et al. (2011). Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia. New England Journal of Medicine, 365(5), 430-438.

15. Killick S.B., Bown N., Cavenagh J., et al. (2016). Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. British Journal of Haematology, 172(2), 187-207.

16. Lee S.-E., Yahng S.-A., Cho B.-S., et al. (2016). Impact of pretransplant red cell transfusion on outcome after allogeneic stem cell transplantation in adult patients with severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation, 51(10), 1323-1329.

17. Hayakawa, J., Kanda, J., Akahoshi, et al. (2017). Meta-analysis of treatment with rabbit and horse antithymocyte globulin for aplastic anemia. International Journal of Hematology, 105(5), 578-586.

5. ĐÁI HUYẾT SẮC TỐ KỊCH PHÁT BAN ĐÊM

1. ĐẠI CƯƠNG

- Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (Paroxysmal noctural hemoglobinuria - PNH) là bệnh lý do phá hủy hồng cầu và giải phóng huyết sắc tố vào nước tiểu tại thời điểm ban đêm. Bệnh được coi là một tiền lơ xê mi (preleukemia).

- Là bệnh rối loạn đơn dòng mắc phải của tế bào gốc tuỷ xương, do đột biến gen PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) gây gián đoạn sinh tổng hợp GPI (glycosylphosphatidylinositol), làm thiếu hụt tất cả GPI protein gắn kết trên màng tế bào, đặc biệt là protein điều hoà bổ thể CD59 (chất ức chế màng phản ứng ly giải) và CD55 (yếu tố thúc đẩy tiêu huỷ), dẫn đến tăng nhạy cảm với bổ thể của tế bào, tan máu trong lòng mạch, thúc đẩy các yếu tố viêm và hệ thống thải hemoglobin.

- Hay gặp ở các nước châu Á, chủ yếu ở độ tuổi từ 30-59.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

a. Tan máu trong lòng mạch

- Thường biểu hiện tan máu mạn tính trong lúc ngủ nên nước tiểu sẫm màu vào buổi sáng do đái huyết sắc tố. Tuy nhiên, chỉ có 25% trường hợp có huyết sắc tố.

- Biểu hiện tan máu tăng khi có nhiễm trùng hoặc do một số yếu tố khác kích hoạt bổ thể làm tăng tan máu gây cơn tan máu.

b. Huyết khối

- Là nguyên nhân chính gây tử vong. Huyết khối xuất hiện chủ yếu ở các trường hợp tế bào dòng bạch cầu hạt thiếu hụt > 50% CD55 và CD59; thường gặp huyết khối tĩnh mạch ổ bụng, tĩnh mạch não và nhồi máu phổi có thể đe dọa tính mạng người bệnh; ít gặp hơn là huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, huyết khối tĩnh mạch mào tinh hoàn và xoang hang gây căng cứng dương vật; tắc tĩnh mạch dưới da giống phát ban.

c. Giảm chức năng tuỷ xương

- Biểu hiện suy tuỷ xương (50-60% bệnh nhân) hoặc thiếu máu dai dẳng trong rối loạn sinh tủy (15-20%).

- Bệnh PNH có thể có phối hợp suy tuỷ xương (STX); thường gặp ở người trẻ châu Á; biểu hiện: Thiếu máu, hồng cầu lưới giảm, có thể kèm theo bạch cầu và tiểu cầu giảm.

- Người bệnh suy tuỷ xương sau điều trị thuốc ức chế miễn dịch có thể tiến triển thành đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

- Bệnh PNH có biểu hiện tắc mạch gặp khoảng 30% người bệnh châu Âu, nhưng dưới 15% ở người bệnh châu Á. Ngược lại, PNH liên quan tổn thương tuỷ xương như suy tuỷ hay gặp ở châu Á.

d. Các triệu chứng khác

- Thiếu máu, mệt mỏi do nhiều nguyên nhân.

- Bệnh thận mạn tính là hậu quả tan máu trong lòng mạch thời gian dài gây tắc vi mạch thận, lắng đọng sắt.

- Có thể biểu hiện tăng áp động mạch phổi mức độ nhẹ đến trung bình.

- Rối loạn co bóp thực quản, rối loạn cương dương.

- Hiếm gặp: Gan và lách to.

2.2. Xét nghiệm

a. Đếm tế bào dòng chảy (Flow cytometry)

- Cho thấy có thiếu hụt CD55 và CD59 (các protein GPI-A) ở các hồng cầu ngoại vi, đó là căn cứ để chia ra các thể bệnh.

- Có thể thấy có thiếu hụt CD55 và CD59 ở các bạch cầu hạt và/hoặc các bạch cầu mono. Tỷ lệ quần thể thiếu hụt CD55 và CD59 liên quan thuận với nguy cơ tắc mạch (nguy cơ tăng cao gấp 8 lần ở nhóm thiếu hụt > 50% so với nhóm bệnh nhân thiếu hụt < 50%).

- Ngoài ra, có thể phát hiện sự thiếu hụt của các GPI-A khác như CD16, CD24 ở bạch cầu hạt và CD14, CD24 ở bạch cầu mono.

b. Đếm tế bào dòng chảy độ phân giải cao (High resolution Flow cytometry) FLAER (fluorescein-tagged proaerolysin)

Có thể phát hiện được quần thể rất nhỏ tế bào đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm với tỷ lệ khoảng 0,003%. Đặc biệt, trong trường hợp đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy có số lượng bạch cầu thấp.

c. Xét nghiệm tủy xương

- Chỉ định trong trường hợp: Giảm các dòng tế bào máu nặng.

- Trường hợp STX-PNH: Tủy nghèo tế bào, nhưng dòng hồng cầu có thể tăng sinh tương đối.

- Xác định di truyền tế bào: Có khoảng 25% bệnh nhân PNH có bất thường.

2.3. Khuyến cáo sàng lọc người bệnh mắc đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

- Người bệnh có biểu hiện đái huyết sắc tố.

- Người bệnh có biểu hiện tan máu trong lòng mạch, tăng LDH nhưng xét nghiệm Coombs âm tính; xét nghiệm sắt và ferritin có thể bình thường hoặc tăng.

- Người bệnh có huyết khối tĩnh mạch ở vị trí bất thường kèm bằng chứng tan máu trong lòng mạch:

+ Hội chứng Budd-Chiari;

+ Huyết khối tĩnh mạch (tĩnh mạch mạc treo, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não, tĩnh mạch ngoại vi...).

- Người bệnh suy tủy xương: Khi bắt đầu chẩn đoán và hàng năm dù không có biểu hiện tan máu.

- Người bệnh rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng, giảm các tế bào máu.

- Người bệnh có biểu hiện nuốt khó hoặc đau bụng kèm theo có biểu hiện của tan máu trong lòng mạch.

2.4. Các xét nghiệm trong chẩn đoán và xử trí PNH

Những trường hợp có biểu hiện lâm sàng của tan máu (Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm cổ điển và đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương):

- Tại thời điểm chẩn đoán, cần xét nghiệm CD55 và CD59, cả dòng hồng cầu và bạch cầu hạt.

- Sau khi đã được chẩn đoán, cần xét nghiệm CD55 và CD59 hai tháng/lần trong 2 năm, sau đó mỗi năm một lần nếu người bệnh ổn định.

- Nếu có bằng chứng của lâm sàng tiến triển, cần tiến hành thêm những xét nghiệm khác.

2.5. Chẩn đoán xác định

- Hồng cầu và bạch cầu có thiếu hụt CD55 và CD59.

- Tổng phân tích tế bào máu: Thấy giảm hồng cầu; có thể giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu lưới.

- LDH, bilirubin huyết thanh tăng.

- Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ xương: Có thể có hình ảnh giảm sinh hoặc rối loạn sinh tủy.

- Phân tích di truyền tế bào: Có thể có bất thường trong rối loạn sinh tủy.

3. XẾP LOẠI

Bảng 3: xếp loại đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm của nhóm nghiên cứu thế giới như sau:

Ghi chú: Để xếp loại thể bệnh PNH cần xét nghiệm tế bào dòng chảy dòng bạch cầu, không phải hồng cầu do có thể sai số vì một số hồng cầu thiếu hụt protein GPI-A đã bị phá hủy bởi bổ thể hoặc truyền máu ảnh hưởng tới đánh giá quần thể hồng cầu.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Phương hướng điều trị

Hiện nay, chiến lược điều trị cho PNH có sự thay đổi duy nhất là điều trị ức chế bổ thể và ghép tế bào gốc đồng loài.. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được lựa chọn nếu nhóm thuốc bổ thể không có sẵn và cho bệnh nhân PNH có suy tủy xương nặng. Điều trị ức chế miễn dịch cho bệnh nhân PNH có suy tủy xương để cải thiện tổn thương tuỷ xương.

a. Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm cổ điển

- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được đánh giá là phương pháp có hiệu quả cao nhất giúp khỏi được bệnh.

b. Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm không có biểu hiện lâm sàng

Không có điều trị đặc hiệu cho PNH; tập trung vào điều trị ức chế miễn dịch nhằm cải thiện các tế bào máu.

c. Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm có suy tuỷ xương

- Hướng điều trị gồm ghép tế bào gốc đồng loài hoặc cyclophosphamid liều cao hoặc điều trị ATG kết hợp cyclosporin A.

- Nếu người bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm chưa đủ tiêu chuẩn xếp nhóm suy tủy xương nặng thì theo dõi hoặc điều trị thuốc ức chế miễn dịch.

4.2. Điều trị cụ thể

4.2.1. Điều trị thiếu máu

- Trước khi bắt đầu điều trị cần phải đánh giá để có hướng điều trị: Mức độ thiếu máu do tan máu hay do giảm chức năng tủy xương. Có thiếu sắt do đái huyết sắc tố hay không.

- Điều trị thiếu máu: Truyền khối hồng cầu, bổ sung sắt trong trường hợp sắt giảm.

4.2.2. Điều trị tan máu: trong điều kiện Việt Nam

- Methylprednisolone: Có thể điều trị 1 thời gian ngắn (1 tuần) với liều thấp (10-20mg methylprednisolone) các trường hợp tan máu cấp.

d. Điều trị hỗ trợ:

- Truyền hồng cầu khối mà không cần hồng cầu rửa.

- Bổ sung acid folic 1-2mg/ ngày uống và vitamin B12 do tăng sinh dòng hồng cầu trong tuỷ xương.

- Bổ sung sắt uống khi thiếu sắt do mất sắt mạn tính do đái máu.

- Phòng và điều trị nhiễm trùng sớm bằng kháng sinh vì nhiễm trùng có thể gây cơn tan máu: Có thể dự phòng bằng kháng sinh đường uống hàng ngày.

4.2.3. Dự phòng huyết khối và điều trị huyết khối

a. Dự phòng huyết khối

- Chỉ định dự phòng: Trường hợp thiếu hụt CD55 và CD59 ở bạch cầu hạt > 50%; cần dự phòng bằng warfarin, duy trì INR (international normalized ratio): 2,0-3,0.

- Chống chỉ định dự phòng chống đông cho các trường hợp sau:

+ Bệnh diễn biến kéo dài mà chưa có biểu hiện huyết khối lần nào;

+ Người bệnh có nguy cơ chảy máu liên quan đến suy tuỷ.

b. Điều trị huyết khối

- Tắc mạch cấp: Điều trị chống đông bằng heparin.

- Hội chứng Budd-Chiari có huyết khối: Điều trị chống đông và can thiệp mạch.

- Những người bệnh có tiền sử huyết khối phải điều trị chống đông duy trì kéo dài.

Lưu ý: Trong trường hợp giảm tiểu cầu vẫn có thể phải điều trị chống đông, nếu cần sẽ truyền tiểu cầu hỗ trợ.

- Người bệnh thất bại với wafarin liều chuẩn, khi đó lựa chọn wafarin liều cao (duy trì INR từ 3,0-4,0) hoặc tiêm dưới da heparin trọng lượng phân tử thấp.

4.2.4. Điều trị trường hợp có tổn thương tủy xương

Những trường hợp có suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy có thể điều trị thuốc ức chế miễn dịch.

4.2.5. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài

a. Chỉ định

- Suy tuỷ xương kết hợp đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

- Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm có các biến chứng chính:

+ Huyết khối nguy hiểm đe dọa tính mạng, tái diễn nhiều lần;

+ Thiếu máu tan máu phụ thuộc truyền máu;

+ Chuyển thể như MDS hoặc lơ xê mi.

b. Một số vấn đề liên quan đến ghép

- Khuyến cáo phác đồ điều kiện hóa: Cyclophosphamid phối hợp ATG đối với người bệnh Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm/ Suy tuỷ xương. Thể đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm cổ điển, nên sử dụng phác đồ diệt tuỷ mạnh hơn.

- Ghép nửa hoà hợp không diệt tuỷ sử dụng cyclophosphamide sau ghép để giảm biến chứng GVHD hoặc kết hợp ghép nửa hoà hợp và máu dây rốn không cùng huyết thống... là lựa chọn nếu bệnh nhân không có người hiến phù hợp HLA.

- Không có các biến chứng đặc hiệu đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm liên quan đến ghép. Biến chứng ghép chống chủ (Graft-versus-host disease: GVHD): GVHD cấp mức độ nặng xảy ra ở 1/3 người bệnh ghép; tỷ lệ GVHD mạn khoảng 35%.

- Tỷ lệ đáp ứng nếu ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA khoảng 50-60%.

5. THEO DÕI

5.1. Lâm sàng: Tình trạng thiếu máu, xuất huyết, tan máu, tắc mạch.

5.2. Cận lâm sàng:

- Tổng phân tích tế bào máu, sinh hoá máu (glucose, chức năng gan, thận...), đông cầm máu trong mỗi lần khám, điều trị.

- Xét nghiệm CD55/CD59:

+ Đối với người bệnh có bằng chứng thiếu hụt CD55/CD59 đánh giá 6 tháng/lần trong vòng 2 năm hoặc khi có triệu chứng lâm sàng tiến triển, sau đó đánh giá 1 năm/lần nếu bệnh ổn định.

+ Đối với người bệnh điều trị Eculizumab: Đánh giá 1 năm/ lần hoặc khi lâm sàng thay đổi;

+ Đối với người bệnh sau ghép tế bào gốc: 3 tháng/ lần cho đến khi âm tính, sau đó giảm dần hàng năm, hoặc làm lại khi nghi ngờ tái phát.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bessler M, Hiken J. 2008. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology, 104-110.

2. Hillmen P. 2008. The Role of Complement Inhibition in PNH. Hematology,116-123.

3. Hillmen P. 2011. Chapter 11: Paroxysmal Nocturmal hemoglobinuria. Postgraduate Haematology, sixth edition (Victor Hoffbrand, Daniel Catovsky, Edwảd GD Tuddenham, Anthony Green).

4. Neal S. Young, 2009. Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria and myelodysplastic syndrome: Clonal expansion of PIG-A mutant hematopoietic cells in bone marrow failure. Haematologica, 94(1): 3-7.

5. Rosse WF, Schirier SL, Landaw SA, 2013. Diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Uptodate.

6. Parker CJ, 2010. Chapter 40: Paroxysmal Nocturmal hemoglobinuria. Williams Hematology eighth edition (Marshall, Thomas J.Kipps, Uri Seligsohn, Kenneth Kaushansky, Josef T. Prachal).

7. Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood. 2003;102:3587-3591

8. Hill A, Kelly RJ, and Hillmen P, 2013. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 121(25), 4985-4996.

9. Lucio Luzzatto. Recent advances in the pathogenesis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. F1000 Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev): 209. Last updated: 25 Dec 2016.

10. Anita Hill, Amy E. DeZern, Taroh Kinoshitaand Robert A. Brodsky. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nature Reviews (2017). Vo. 3, Article No. 17028.

11. Morag Griffin, Judith Marshand Anita Hill. Concurrent treatment of aplastic anemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome with immunosuppressive therapy and eculizumab: a UK experience. Haematologica 2018; 103-346.haem

12. Salvatrice Mancuso et alls. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: When delay in diagnosis and long therapy occurs. Hematology Reports 2018; 10:7523.

13. Dimitrios C. Mastellos, Edimara S. Reis, Despina Yancopoulou, Antonio M. Risitanoand John D. Lambris. Expanding complement therapeutics for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Seminars in Hematology 2018.

6. THIẾU MÁU TAN MÁU TỰ MIỄN

1. ĐẠI CƯƠNG

Thiếu máu tan máu tự miễn là bệnh thiếu máu do đời sống của hồng cầu bị rút ngắn bởi sự xuất hiện tự kháng thể chống hồng cầu. Các kháng thể này có thể hoạt động ở 37ºC (kháng thể nóng) hoặc dưới 37ºC (kháng thể lạnh) và cũng có khi hoạt động ở cả hai mức nhiệt độ (kháng thể hỗn hợp). Tan máu tự miễn do kháng thể nóng chiếm đến trên 80-90% các trường hợp. Hồng cầu bị hủy do bị thực bào ở hệ thống liên võng nội mô hoặc do sự hoạt hóa bổ thể làm ly giải hồng cầu.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Hội chứng thiếu máu: Thường xuất hiện nhanh có thể kèm theo sốt.

- Hội chứng hoàng đảm: Xuất hiện đồng thời với hội chứng thiếu máu.

- Gan, lách có thể to.

2.2. Cận lâm sàng

a. Máu ngoại vi

- Hồng cầu: Số lượng giảm, kích thước bình thường hoặc to; thiếu máu càng nặng thì kích thước hồng cầu có xu hướng càng to.

- Lượng huyết sắc tố và hematocrit giảm.

- Hồng cầu lưới tăng.

b. Sinh hóa

- Bilirubin tăng, chủ yếu tăng bilirubin gián tiếp.

- LDH tăng, haptoglobin giảm.

c. Xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết tủy xương

Tủy, sinh giàu tế bào, dòng hồng cầu tăng sinh mạnh, hồng cầu lưới tủy tăng. Dòng bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu phát triển bình thường.

d. Xét nghiệm huyết thanh học

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính với bản chất kháng thể là IgG, IgM, C3d, IgA, hoặc IgD.

- Xét nghiệm Coombs gián tiếp có thể dương tính (nếu dương tính nên sàng lọc định danh kháng thể bất thường).

- Cần định nhóm kháng nguyên ngoài hệ ABO để truyền máu hòa hợp phenotype.

- Sàng lọc kháng thể bất thường, định danh kháng thể bất thường.

- Xét nghiệm chọn máu để có đơn vị máu truyền phù hợp.

e. Các xét nghiệm bệnh lý tự miễn

Cần phải sàng lọc để phát hiện bệnh phối hợp:

- Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA.

- Kháng đông nội sinh, kháng thể kháng phospholipid (anti beta2- glycoprotein IgM, IgG; anti cardiolipin IgM, IgG), Lupus Anticoagulation test.

- Kháng thể kháng tiểu cầu, kháng thể kháng bạch cầu trung tính...

3. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

3.1. Bệnh hồng cầu hình cầu bẩm sinh

- Lâm sàng cũng có hội chứng thiếu máu, hoàng đảm, nhưng thường biểu hiện mạn tính.

- Xét nghiệm tế bào máu thấy hồng cầu mất vùng sáng trung tâm, sức bền hồng cầu thường giảm; xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính.

3.2. Đái huyết sắc tố kích phát ban đêm

- Lâm sàng cũng có thiếu máu, hoàng đảm nhưng cơn tan máu thường về đêm, có từng đợt.

- Xét nghiệm cũng có tăng bilirubin gián tiếp, hồng cầu lưới tăng nhưng xét nghiệm Coombs trực tiếp âm tính; CD55, CD59 trên màng hồng cầu có thiếu hụt.

3.3. Tan máu trong bệnh hệ thống

- Có hội chứng thiếu máu và hội chứng hoàng đảm.

- Xét nghiệm Coombs trực tiếp có thể dương tính.

- Người bệnh thường có những tổn thương các cơ quan phối hợp như da, thận, khớp, tim…

- Kháng thể kháng nhân và dsDNA dương tính là xét nghiệm khẳng định bệnh. Khi nghi ngờ có thể làm thêm ANA 8 profile (anti dsDNA, anti RNP, anti Sm, anti SS-A/Ro, anti SS-B/La, anti Scl-70, anti CENP-B, anti Jo 1).

3.4. Tan máu trong bệnh U lympho

- Biểu hiện tan máu tự miễn, xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính. Tuy nhiên, người bệnh có thể nổi hạch (hay u), vã mồ hôi đêm, sút cân; xét nghiệm hạch hay u ngoài hạch phát hiện bệnh. Tình trạng này hay gặp nên với bệnh thiếu máu tan máu tự miễn, bao giờ cũng phải loại trừ u lympho đặc biệt là người bệnh lớn tuổi.

- Trường hợp này cần làm thêm các xét nghiệm để chẩn đoán và tiên lượng bệnh u lympho như nhuộm HE, nhuộm hóa mô miễn dịch sinh thiết hạch/ tủy xương; Xét nghiệm các IgA, IgG, IgM, IgE, Beta2 microglobulin, LDH; CT-scanner để tìm các tổn thương hạch trong nội tạng...

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Methylprednisolone

- Liều dùng: 1 - 2mg/kg/ngày. Khi có đáp ứng (huyết sắc tố > 80g/L) thì giảm liều dần (30% liều/ tuần).

- Trường hợp cơn tan máu rầm rộ, nguy cơ đe doạ tính mạng có thể dùng methylprednisolone liều cao (bolus):

+ Liều 1g/ngày trong 3 ngày; sau đó:

+ 3-4mg/kg/ngày trong 3-5 ngày;

+ 1-2mg/kg/ngày; khi có đáp ứng thì giảm dần liều và duy trì.

- Liều duy trì cần xác định riêng cho từng cá thể do đáp ứng thuốc khác nhau ở mỗi người bệnh nhằm đạt được sự cân bằng giữa hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc.

- Có thể ngừng thuốc khi huyết sắc tố của người bệnh về bình thường với liều duy trì ở mức thấp (khoảng 4mg/ngày hoặc < 0,1mg/kg) trong 1 năm mà không có tái phát.

Lưu ý tác dụng phụ của thuốc, có thể dùng thuốc hỗ trợ: Chống loét dạ dày, hạ huyết áp, can xi, giảm đường huyết…

- Sau 3 tuần điều trị nếu không đáp ứng có thể kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác.

4.2. Các thuốc ức chế miễn dịch

- Azathioprine

+ Chỉ định: Bệnh không đáp ứng với điều trị corticoid;

+ Liều dùng: 50-100mg/ngày trong 4 tháng.

- Cyclophosphamid

+ Chỉ định: Bệnh không đáp ứng với điều trị corticoid;

+ Liều dùng: 50-200mg/ngày trong 3-6 tháng.

- Cyclosporin A: Liều dùng: 50-200mg/ngày trong 3-6 tháng.

- Vincristin: 1mg/tuần tối thiểu 3 tuần.

- Mycophenolate mofetil:

+ Liều dùng: 500mg - 2.000mg/ngày trong 1-3 tháng;

+ Lưu ý tác dụng giảm bạch cầu hoặc ức chế tủy xương của nhóm thuốc này, lúc đó nên dừng thuốc hoặc giảm liều. Dùng thuốc kích bạch cầu nếu bạch cầu giảm < 1 G/L.

4.3. Gamma globulin

- Chỉ định trong trường hợp cấp cứu: Cơn tan máu rầm rộ, đáp ứng kém với truyền máu và corticoid.

- Liều dùng: Tổng liều là 2g/kg (0,4g/kg/ngày x 5 ngàyhoặc 1g/kg/ngày x 2 ngày).

4.4. Cắt lách

Chỉ định trong trường hợp:

- Điều trị 3-6 tháng bằng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch thất bại hoặc phụ thuộc liều cao hay tác dụng phụ nặng nề của corticoid.

- Không có các bệnh lý nội khoa khác.

- Người bệnh tự nguyện.

Lưu ý: Sau cắt lách nếu không có đáp ứng thì tiếp tục sử dụng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch ban đầu.

4.5. Rituximab

- Là kháng thể đơn dòng chống CD20 của tế bào B lympho, làm giảm sản xuất kháng thể chống hồng cầu.

- Chỉ định khi các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch và cắt lách không có hiệu quả.

- Liều dùng: 375mg/m²/tuần x 4 tuần (4 đợt điều trị).

4.6. Điều trị hỗ trợ

a. Truyền máu

- Nên truyền máu có lựa chọn đơn vị máu phù hợp nhất.

- Tốt nhất là truyền máu có hòa hợp thêm các nhóm máu ngoài hệ ABO (truyền hồng cầu phenotype).

- Nên truyền chậm và theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng.

b. Trao đổi huyết tương: Nhằm loại bỏ tối đa lượng kháng thể lưu hành trong máu, làm giảm mức độ tan máu trên lâm sàng.

c. Điều trị và dự phòng các biến chứng của thuốc và bệnh.

- Hạ huyết áp, giảm đường máu, bổ sung canxi, kali, các thuốc bảo vệ dạ dày…

- Lọc máu ngoài thận trong trường hợp có suy thận cấp.

d. Một số biện pháp điều trị khác như:

- Cắt tuyến ức, thuốc ức chế chuyển hóa Purine có tác dụng trên một số các trường hợp diễn biến dai dẳng.

- Khi bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị có thể sử dụng Cyclophosphamid liều 50mg/kg x 4 ngày có kèm theo kích bạch cầu.

4.7. Theo dõi trong qui trình điều trị

a. Lâm sàng: Đánh giá mức độ thiếu máu, màu sắc và số lượng nước tiểu, huyết áp, những biểu hiện ở dạ dày…

b. Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, hồng cầu lưới 2-3 lần/ tuần;

- Các chỉ số đường huyết, điện giải, canxi, bilirubin, men gan, chức năng thận 1-2 lần/tuần;

- Xét nghiệm Coombs: 1 lần/ 1-2 tuần.

c. Các xét nghiệm cơ bản khác

- Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen, PT, rAPTT, TT, D-Dimer, rượu để tầm soát các tình trạng rối loạn đông máu đi kèm trong bệnh cảnh bệnh rối loạn tự miễn.

- Xét nghiệm nước tiểu: Tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu để đánh giá tình trạng toàn thân, chức năng thận.

- Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm bụng, X-quang phổi để chẩn đoán tình trạng toàn thân.

- Xét nghiệm nhóm máu, sàng lọc kháng thể bất thường, định danh kháng thể bất thường, xét nghiệm vi sinh (HCV, HBV, HIV) khi bệnh nhân có truyền máu và chế phẩm máu.

5. TIÊN LƯỢNG

Tỉ lệ đáp ứng chung với corticoid là khoảng 80%. Với những trường hợp phải cắt lách thì tỉ lệ đáp ứng từ 38-82%. Khi sử dụng rituximab tỉ lệ đáp ứng có thể đạt tới 80% các trường hợp. Tỉ lệ sống tại thời điểm 10 năm khoảng 73% với nguyên nhân tử vong chính là nhiễm trùng và tắc mạch phổi. Nếu bệnh phối hợp với hội chứng anti-phospholipid hoặc giảm tiểu cầu tự miễn (hội chứng Evans) thì tỉ lệ tử vong sẽ cao hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Thị Minh An (2006), Thiếu máu tan máu miễn dịch (2006), Bài giảng Huyết học - Truyền máu Sau đại học, Tr 198-208.

2 Lechner.K and Jager.U (2010 ), How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults, Blood 116: 1831-1838.

3. Friedberg R.C, Johari V.P (2009) Autoimmune Hemolytic Anemia, Wintrobe’s Clinical Hematology, pp.966-977.

4. Pacman.C.H (2006), Hemolytic Anemia from Immune Injury, William Hematology, 7, pp. 729-750.

7. HỘI CHỨNG EVANS

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng Evans là bệnh lý tan máu tự miễn kết hợp đồng thời với giảm tiểu cầu miễn dịch; trong một số trường hợp có thể kết hợp với giảm bạch cầu hạt trung tính.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

- Hội chứng thiếu máu: Thường xuất hiện nhanh, người bệnh có thể có sốt.

- Hội chứng hoàng đảm: Xuất hiện đồng thời với hội chứng thiếu máu.

- Hội chứng xuất huyết: Xuất huyết dưới da và niêm mạc nhưng cũng có thể xuất huyết nội tạng.

- Gan lách có thể to.

2.2. Cận lâm sàng

a. Tế bào máu ngoại vi: Hồng cầu, huyết sắc tố và hematocrit giảm; tiểu cầu giảm; hồng cầu lưới tăng.

b. Xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết tủy xương: Tủy giàu tế bào, dòng hồng cầu tăng sinh, tăng hồng cầu lưới; mật độ mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng (chủ yếu tuổi có hạt chưa sinh tiểu cầu); dòng bạch cầu hạt phát triển bình thường.

c. Xét nghiệm sinh hóa: Bilirubin tăng, chủ yếu tăng bilirubin gián tiếp; haptoglobin giảm, LDH tăng.

d. Xét nghiệm huyết thanh học: Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính với bản chất kháng thể là IgG, IgM, IgA, IgD hoặc C3d; xét nghiệm Coombs gián tiếp có thể dương; xét nghiệm định nhóm kháng nguyên ngoài hệ ABO để tìm đơn vị máu phù hợp khi truyền máu (sàng lọc và định danh kháng thể bất thường).

e. Xét nghiệm miễn dịch:

- Kháng thể kháng tiểu cầu, kháng thể kháng bạch cầu trung tính.

- Kháng thể kháng dsDNA và kháng thể kháng nhân âm tính, nếu nghi ngờ có thể làm thêm ANA 8 profile (anti dsDNA, anti RNP, anti Sm, anti SS-A/Ro, anti SS-B/La, anti Scl-70, anti CENP-B, anti Jo 1).

- Kháng đông nội sinh, kháng thể kháng phospholipid (anti beta2- glycoprotein IgM, IgG; anti cardiolipin IgM, IgG), Lupus Anticoagulation test.

2.3. Chẩn đoán phân biệt

a. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống:

- Lâm sàng: Có thể thiếu máu, xuất huyết; nhưng có tổn thương đặc trưng của bệnh lupus ban đỏ như ban ở da, đau khớp, rụng tóc, tràn dịch các màng, tổn thương thận…

- Xét nghiệm: Máu ngoại vi có thể giảm 1, 2 hoặc cả 3 dòng, nhưng có kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng dsDNA.

b. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hoặc hội chứng tan máu có tăng urê huyết (TTP - HUS):

- Lâm sàng: Có thể thiếu máu, xuất huyết, nhưng thường vàng da; có thể sốt, có biểu hiện thần kinh như li bì, lú lẫn; biểu hiện ở thận như thiểu niệu hoặc vô niệu.

- Xét nghiệm: Máu ngoại vi có giảm hồng cầu, tiểu cầu, có gặp mảnh vỡ hồng cầu; hoạt tính enzym ADAMTS 13 giảm.

- Trao đổi huyết tương trong điều trị sẽ làm giảm nhanh những triệu chứng về thần kinh.

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Methylprednisolon

- Liều dùng: 1-2mg/kg/ngày. Khi có đáp ứng (huyết sắc tố > 80g/L và tiểu cầu > 50G/L) thì giảm liều dần (30% liều/ tuần).

- Trường hợp cơn tan máu rầm rộ hoặc xuất huyết nhiều nơi, nguy cơ đe doạ tính mạng có thể dùng methylprednisolone liều cao (bolus):

+ Liều 1g/ngày trong 3 ngày;

+ Sau đó dùng liều 3-4mg/kg/ngày trong 3-5 ngày;

+ Sau đó dùng liều 1-2mg/kg/ngày. Khi có đáp ứng thì giảm dần liều và duy trì;

+ Liều duy trì cần xác định riêng cho từng cá thể do tính chất đáp ứng với thuốc khác nhau ở mỗi người bệnh nhằm đạt được sự cân bằng giữa hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc.

- Có thể ngừng thuốc khi huyết sắc tố và tiểu cầu của người bệnh trở về bình thường với liều duy trì ở mức thấp (khoảng 4-5mg/ ngày) trong vòng 1 năm mà không có tái phát.

- Lưu ý tác dụng phụ của thuốc như: Tăng huyết áp, đái tháo đường, biểu hiện Cushing, loãng xương, loét dạ dày... Do vậy, cần phát hiện sớm các dấu hiệu này để điều chỉnh liều methylprednisolone và dùng thuốc hỗ trợ kịp thời, phù hợp.

- Sau 3 tuần điều trị mà người bệnh không đáp ứng có thể kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác.

3.2. Các thuốc ức chế miễn dịch

a. Azathioprine:

- Chỉ định: Bệnh không đáp ứng với điều trị corticoid.

- Liều dùng: 50-100mg/ngày, có thể dùng trong 3- 4 tháng.

- Khi có đáp ứng thì giảm liều, nếu bạch cầu trung tính giảm < 1,5G/L thì ngừng thuốc.

b. Cyclophosphamid:

- Chỉ định: Bệnh không đáp ứng với điều trị corticoid.

- Liều dùng: 50-100mg/ngày, có thể dùng trong 3-4 tháng.

- Khi có đáp ứng thì giảm liều, nếu bạch cầu trung tính giảm < 1,5G/L thì ngừng thuốc.

c. Cyclosporin A:

- Liều dùng: 50-200mg/ngày trong 3-6 tháng.

- Duy trì nồng độ thuốc trong máu từ 200-400ng/dl.

- Giảm liều dần khi có đáp ứng.

Lưu ý điều trị một số tác dụng phụ của thuốc.

d. Vincristin:

Liều dùng 1mg/tuần tối thiểu 3 tuần.

e. Mycophenolate mofetil:

Liều dùng: 500mg-2.000mg/ngày trong 1-3 tháng.

Lưu ý: Tác dụng giảm bạch cầu hoặc ức chế tủy xương của nhóm thuốc này, lúc đó nên dừng thuốc hoặc giảm liều.

3.3. Gamma globulin

- Chỉ định trong trường hợp cấp cứu: Cơn tan máu rầm rộ hoặc xuất huyết nhiều vị trí, người bệnh đáp ứng kém với truyền máu, truyền tiểu cầu và methylprednisolone.

- Liều dùng: Tổng liều là 2g/kg (0,4g/kg/ngày x 5 ngàyhoặc 1g/kg/ngày x 2 ngày).

3.4. Cắt lách: Chỉ định với những trường hợp:

- Điều trị 3-6 tháng bằng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch thất bại hoặc phụ thuộc liều cao corticoid.

- Không có các bệnh lý nội khoa khác.

- Người bệnh tự nguyện.

- Tủy xương sinh máu tốt

Lưu ý: Sau cắt lách nếu không có đáp ứng thì tiếp tục sử dụng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch ban đầu.

3.5. Rituximab

- Là kháng thể đơn dòng chống CD20 của tế bào B lympho, làm giảm sản xuất kháng thể chống hồng cầu.

- Chỉ định khi các phương pháp điều trị ức chế miễn dịch và cắt lách không có hiệu quả.

- Liều dùng: 375mg/m²/tuần x 4 tuần (4 đợt điều trị).

3.6. Điều trị hỗ trợ

a. Truyền máu:

- Nên truyền máu có lựa chọn đơn vị máu phù hợp nhất.

- Tốt nhất là truyền máu có hòa hợp thêm các nhóm máu ngoài hệ ABO.

- Nên truyền chậm và theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng.

b. Truyền khối tiểu cầu:

- Được chỉ định trong trường hợp có xuất huyết trên lâm sàng hoặc tiểu cầu < 10G/L.

- Nên truyền khối tiểu cầu gạn tách từ một người cho. Với khối tiểu cầu từ nhiều người cho (khối tiểu cầu pool) nên truyền số lượng lớn ngay từ đầu, liều lượng có thể tới 6-8 đơn vị/ngày.

c. Trao đổi huyết tương: Nhằm loại bỏ tối đa lượng kháng thể lưu hành trong máu, làm giảm mức độ tan máu và xuất huyết trên lâm sàng.

d. Điều trị và dự phòng các biến chứng của thuốc: Hạ huyết áp, giảm đường máu, bổ sung canxi, kali, các thuốc bảo vệ dạ dày…

3.7. Một số phương pháp điều trị khic

- Ghép tế bào gốc tạo máu.

4. DIỄN BIẾN VÀ TIÊN LƯỢNG

Với điều trị bằng Methylprednisolone là liệu pháp duy nhất thì tỉ lệ đáp ứng đạt được 82% các trường hợp. Cắt lách đạt tỉ lệ đáp ứng khoảng 78% nhưng sau 5 năm thì tỉ lệ đáp ứng chỉ còn 52%. Khi điều trị bằng rituximab có thể đạt được 80% số người bệnh có đáp ứng. Trong những người bệnh có chỉ định sử dụng gamma globulin thì 60% người bệnh là có đáp ứng. Sau 10 năm tỉ lệ tử vong khoảng 20% các trường hợp, nguyên nhân chính chủ yếu là nhiễm khuẩn và các bệnh lý tim mạch kèm theo.

5. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

a. Lâm sàng: Mức độ thiếu máu, màu sắc và số lượng nước tiểu, tình trạng xuất huyết, số đo huyết áp, những biểu hiện ở dạ dày…

b. Cận lâm sàng: Tế bào máu ngoại vi, hồng cầu lưới 2-3 lần/tuần. Các chỉ số đường huyết, điện giải, canxi, bilirubin, men gan, chức năng thận 1-2 lần/tuần. Xét nghiệm Coombs 1 lần/1-2 tuần.

c. Các xét nghiệm cơ bản khác

- Xét nghiệm đông máu: Fibrinogen, PT, rAPTT, TT, D-Dimer, rượu để tầm soát các tình trạng rối loạn đông máu đi kèm.

- Xét nghiệm nước tiểu: Tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu để đánh giá tình trạng xuất huyết.

- Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm bụng, X-quang phổi để chẩn đoán tình trạng toàn thân.

- Xét nghiệm nhóm máu hệ ABO, vi sinh (HBsAg, HCV Ab, HCV Ab) khi bệnh nhân có truyền máu và chế phẩm máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Costallat G. L, Appenzeller S, Costallat L. T (2011). Evans syndrome and Systemic Lupus Erythematosus: Clinical presentation and outcome. Joint Bone Spine.

2. Kashif M, Qureshi A, Adil S. N, Khurshid M. (2010), Successful use of rituximab in Evans syndrome and refractory immune thrombocytopenic purpura. J Pak Med Assoc, pp: 64-5.

3. Mathew P, Chen G, Wang W. (1997), Evans syndrome: results of a national survey. J Pediatr Hematol Oncol, 19(5), pp: 433-7.

4. Michel M, Chanet V, Dechartres A, Morin A. S, Piette J. P. (2009), The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood, 114, pp: 3167-3172.

5. Raetz E, Beatty P. G, Adams R. H. (1997), Treatment of severe Evans syndrome with an allogeneic cord blood transplant. Bone Marrow Transplant, 20(5), pp: 427-9.

6. Teachey D. T, Manno C. S, Axsom K. M, et al. (2005), Unmasking Evans syndrome: T-cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood, 105(6), pp: 2443-8.

8. GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH NGUYÊN PHÁT

1. ĐẠI CƯƠNG

1.1. Khái niệm

Giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (GTCMDNP) được xác định khi giảm số lượng tiểu cầu đơn độc, số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi < 100 (G/L) và không có nguyên nhân hoặc bệnh lý nào khác gây ra tình trạng giảm tiểu cầu.

1.2. Danh pháp

- Theo sự đồng thuận của Nhóm Thực Hành Quốc Tế năm 2009 (International Working Group - IWG) đề xuất áp dụng tên gọi “Immune ThrombocytoPenia” (viết tắt là ITP - Giảm tiểu cầu miễn dịch (nguyên phát)) thay cho “Idiopathic Thrombocytopenic Purpura” (Ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn) và “Immune Thrombocytopenic Purpura” (Ban xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch).

- Tên gọi mới nhằm nhấn mạnh đến cơ chế miễn dịch và tình trạng giảm tiểu cầu nguyên phát của bệnh. Hiện nay, ITP đã được xác định và không còn là “idiopathic - vô căn” (trong tên gọi Idiopathic Thrombocytopenic Purpura) hoặc “purpura - ban xuất huyết” (trong tên gọi Immune Thrombocytopenic Purpura - Vì theo các nghiên cứu có khoảng 30% bệnh nhân chỉ có giảm tiểu cầu mà không có triệu chứng xuất huyết.

2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM

2.1. Triệu chứng lâm sàng: Có thể gặp các triệu chứng và hội chứng sau:

- Hội chứng xuất huyết: Người bệnh thường có xuất huyết tự nhiên dưới da đa hình thái (dạng chấm, nốt, mảng hoặc đám xuất huyết), đa lứa tuổi (màu sắc nốt xuất huyết thay đổi theo thời gian: Đỏ, tím, xanh, vàng sau đó mất đi không để lại dấu vết) hoặc người bệnh có chảy máu chân răng, chảy máu mũi, nôn ra máu, đi ngoài phân đen, kinh nguyệt kéo dài, đi tiểu ra máu… Khoảng 20-30% bệnh nhân người lớn mới được chẩn đoán không có biểu hiện xuất huyết; ở trẻ em tỷ lệ này khoảng 10%. Triệu chứng xuất huyết nên được phân chia mức độ nặng (theo WHO) hoặc NCI-CTCAE (bảng 4).

- Hội chứng thiếu máu: Có thể gặp và mức độ thiếu máu tương xứng với mức độ xuất huyết.

- Hội chứng nhiễm trùng: Bệnh nhân ITP có thể nhiễm trùng thứ phát hoặc tăng nguy cơ nhiễm trùng do điều trị ức chế miễn dịch hoặc cắt lách.

- Gan, lách, hạch ngoại vi không to.

Bảng 4. Mức độ xuất huyết theo WHO và NCI - CTCAE

Ghi chú: NCI - CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).

2.2. Xét nghiệm

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi:

+ Số lượng tiểu cầu giảm < 100 G/L;

+ Số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố, số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu thường trong giới hạn bình thường;

+ Số lượng hồng cầu và lượng huyết sắc tố có thể giảm nếu có xuất huyết nhiều và mức độ giảm tương xứng với mức độ xuất huyết.

- Tủy đồ:

+ Mật độ tế bào tủy bình thường hoặc tăng;

+ Số lượng mẫu tiểu cầu thường tăng sinh, một số bình thường;

+ Dòng hồng cầu và bạch cầu hạt phát triển bình thường;

+ Không gặp tế bào ác tính.

- Xét nghiệm cầm - đông máu:

+ Thời gian máu chảy/PFA: Kéo dài;

+ Co cục máu: Cục máu không co hoặc co không hoàn toàn;

+ Các xét nghiệm PT, APTT, TT, fibrinogen: Bình thường;

+ Kháng thể kháng phospholipid (anti beta2-glycoprotein IgM, IgG; anti cardiolipin IgM, IgG): Có thể gặp ở 40% trường hợp ITP;

+ Xét nghiệm TEG/ ROTEM thường có hình ảnh giảm đông.

- Kháng thể đặc hiệu kháng GPIIb-IIIa (hoặc GPIb) trên bề mặt tiểu cầu: Dương tính gặp trong khoảng 60 - 80% trường hợp ITP mạn hoặc ITP dai dẳng.

- Các xét nghiệm khác:

+ Bilan xét nghiệm virus (HbsAg, HCV, HIV, CMV, Epstein Barr, parovius…): Âm tính;

+ Bilan xét nghiệm bệnh miễn dịch: nghiệm pháp Coombs, ANA, anti dsDNA, lupus ban đỏ hệ thống…: Âm tính. Xét nghiệm ANA dương tính có thể tiên lượng ITP mạn tính ở trẻ em;

+ Xét nghiệm chức năng tuyến giáp (FT3, FT4, TSH): Bình thường;

+ Định lượng các immunoglobulin (IgA, IgG, IgM): Bình thường;

+ Xét nghiệm tìm vi khuẩn HP: Test thở, xét nghiệm phân tìm kháng nguyên: thường âm tính.

+ Xét nghiệm kháng thể kháng tiểu cầu: Dương tính ở 60-70% bệnh nhân.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

Theo Đồng thuận của Nhóm Thực Hành Quốc Tế (International Working Group - IWG) năm 2009 về bệnh Giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát xác định: “Giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát - ITP được xác định khi: Giảm số lượng tiểu cầu đơn độc, số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi < 100 G/L và không có nguyên nhân hoặc bệnh lý nào khác gây ra tình trạng giảm tiểu cầu”.

Như vậy, chẩn đoán GTCMDNP là chẩn đoán loại trừ dựa trên: Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm (đã nêu ở phần 2) và lưu ý loại trừ các nguyên nhân như:

- Tiền sử hoặc nguy cơ cao mắc các bệnh liên quan đến giảm tiểu cầu:

+ Nhiễm HBV, HCV, HIVhoặc các nhiễm trùng khác...;

+ Rối loạn miễn dịch/ tự miễn khác: Lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng tăng sinh lympho...

- Tiền sử nghiện rượu hoặc xơ gan.

- Tiền sử tiêm vắcxin và sử dụng thuốc trong thời gian 2 tuần...

3.2. Chẩn đoán phân biệt: Cần chẩn đoán phân biệt giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát với một số bệnh:

3.2.1. Giảm tiểu cầu di truyền: Thường có tiền sử gia đình, giảm số lượng tiểu cầu kèm theo thay đổi thể tích trung bình tiểu cầu, các xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu bị rối loạn… (ví dụ: Tiểu cầu kích thước to trong hội chứng Bernard - Soulier; tiểu cầu kích thước rất nhỏ trong hội chứng Wiskott - Aldrich…).

3.2.2. Do giảm sinh tiểu cầu: Suy tủy xương, lơ xê mi cấp, rối loạn sinh tủy, xơ tủy, ung thư di căn tủy xương…

3.2.3. Giảm giảm tiểu cầu trong các bệnh có cơ chế miễn dịch khác: Lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng TTP/ HUS, hội chứng anti phospholipid, hội chứng Evans, bệnh suy giảm miễn dịch, HIT,…

3.2.4. Giảm tiểu cầu khác: Giảm tiểu cầu ở người nghiện rượu, xơ gan, đông máu rải rác trong lòng mạch, tác dụng phụ hóa trị liệu, tác dụng phụ của thuốc, nhiễm CMV, thủy đậu, nhiễm virus viêm gan B/C, HIV, tiêm chủng, nhiễm HP, sau ghép…

3.2.5. Phá hủy/giảm tiểu cầu thông qua kháng thể đồng loài: Giảm tiểu cầu do kháng thể đồng loài ở trẻ sơ sinh, giảm tiểu cầu do kháng thể đồng loài sau truyền tiểu cầu...

3.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

- GTCMDNP mới (newly diagnosis): 3 tháng đầu sau chẩn đoán.

- GTCMDNP dai dẳng: Bệnh kéo dài từ 3 đến 12 tháng sau chẩn đoán.

- GTCMDNP mạn tính: Bệnh kéo dài hơn 12 tháng sau chẩn đoán.

- GTCMDNP kháng trị: Bao gồm tất cả các tiêu chuẩn sau:

+ Kéo dài hơn ba tháng;

+ Không đáp ứng hoặc mất đáp ứng với cắt lách và Rituximab;

+ Số lượng tiểu cầu < 50 G/L.

- GTCMDNP phụ thuộc Corticoid: người bệnh cần tiếp tục điều trị prednisone > 5mg/ngày (hoặc lượng corticoid tương đương) hoặc các liệu trình corticoid lặp lại để duy trì số lượng tiểu cầu > 30 G/l và/ hoặc để không có xuất huyết.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Nguyên tắc điều trị

- Điều trị cá thể hóa dựa trên nguy cơ xuất huyết (bảng 4) và mức độ xuất huyết (theo WHO - bảng 4).

- Duy trì số lượng tiểu cầu ở mức an toàn với độc tính thuốc thấp nhất.

- Bệnh nhân có SLTC ≤ 20 G/l: Điều trị nội trú.

- Bệnh nhân có SLTC ≤ 30 G/l và không có triệu chứng xuất huyết hoặc xuất huyết mức độ nhẹ (mức độ I và II - theo WHO) trở lên: Có chỉ định điều trị.

- Bệnh nhân có SLTC ≥ 30 G/l và không có triệu chứng xuất huyết hoặc xuất huyết mức độ nhẹ (mức độ I và II - theo WHO): Theo dõi tiếp.

- Theo dõi độc tính và tác dụng phụ của thuốc trong điều trị là rất quan trọng, đặc biệt là điều trị corticoid kéo dài.

Bảng 5. Một số yếu tố tiên lượng và đánh giá nguy cơ

Bảng 6. Một số tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị

4.2. Điều trị cấp cứu

- Chỉ định: SLTC < 10 G/L và/hoặc bệnh nhân có tình trạng xuất huyết nghiêm trọng đe dọa tính mạng (Xuất huyết não, xuất huyết tiêu hóa, niệu - sinh dục…) (mức độ III, IV - theo WHO) hoặc cần nâng cao SLTC để chuẩn bị phẫu thuật.

- Có thể sử dụng một trong các phác đồ sau:

+ IG: 1g/kg/ngày x 2 ngày (truyền tĩnh mạch);

+ Methylprednisolone liều cao: 1g/ngày x 3 ngày (truyền tĩnh mạch trong 1 giờ);

+ Truyền khối tiểu cầu gạn tách (liều gấp 2-3 lần) kết hợp với IVIG (50-100 µg/ kg, tiêm tĩnh mạch trong 3-5 phút);

+ Anti D: 50 - 75 µg/ kg cân nặng; áp dụng cho bệnh nhân Rh (D) dương, chưa cắt lách;

+ Yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp: Liều 90µg/kg/lần cách nhau mỗi 3h đến khi ngừng chảy máu hoặc liều duy nhất 270 µg/kg (nếu thất bại với tất cả các phương pháp trên và bệnh nhân cần cầm máu khẩn cấp).

Sau khi áp dụng các phương pháp điều trị cấp cứu trên: Người bệnh sẽ được theo dõi SLTC hàng ngày. Nếu SLTC > 20 G/l hoặc tình trạng xuất huyết nghiêm trọng đe dọa tính mạng đã được kiểm soát, bệnh nhân nên được tiếp tục điều trị theo phác đồ điều trị thường quy (Xem “điều trị thường quy”).

4.3. Điều trị thường quy ở người lớn

4.3.1. Điều trị “hàng một”: Corticosteroid

- Chỉ định: Bệnh nhân mới chẩn đoán, SLTC < 30G/l, không có triệu chứng xuất huyết hoặc xuất huyết nhẹ (mức độ 0 - II), chọn một trong các phương án dưới đây:

+ Methylprednisolone: 0,5 - 2,0 mg/kg/ngày, uống hoặc tiêm TM x1-2 tuần, tối đa 3 tuần. Sau khi có đáp ứng, giảm liều mỗi 10mg/ tuần đến liều 0,5 mg/kg/ngày, sau đó giảm liều mỗi 5mg/tuần; hoặc

+ Methylprednisolone: 1-2 mg/kg cân nặng/ngày, tiêm TM, 1-5 ngày (tối đa 1000mg). Sau khi có đáp ứng, giảm liều mỗi 10mg/ tuần đến liều 0,5 mg/kg/ngày, sau đó giảm liều mỗi 5mg/tuần; hoặc

+ Dexamethasone 40 mg/ngày x 4 ngày/chu kỳ x 4-6 chu kỳ cách nhau mỗi 14 - 28 ngày (truyền TM).

4.3.2. Điều trị “hàng thứ hai”

Chỉ định: Khi bệnh nhân không đáp ứng với điều trị corticoid hoặc phụ thuộc corticoid > 3 tháng.

4.3.2.1. Thuốc ức chế miễn dịch khác: Kết hợp corticoid với một trong các thuốc sau:

a. Mycophenolate Mofetil:

- Liều dùng: 0,5- 2g/ngày trong 4 - 8 tuần (uống).

- Khi số lượng tiểu cầu về bình thường: Giảm liều dần và điều trị duy trì 0,5g/ ngày trong 3 tháng, sau đó có thể dừng thuốc và tiếp tục theo dõi.

b. Cyscloporin A:

- Liều dùng: 5-10 mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12 tiếng.

- Định lượng nồng độ thuốc duy trì khoảng 200 ng/ml.

- Sau 6-8 tháng giảm dần liều thuốc và theo dõi.

- Ngừng thuốc nếu sau 3 tháng không đáp ứng

c. Azathioprin:

- Liều: 100-200mg/ ngày trong vòng ít nhất 4 tháng.

- Lưu ý: Nhóm thuốc này có tác dụng phụ gây giảm bạch cầu.

d. Cyclophosphamide:

- Liều dùng: 50-200mg/ ngày trong 4 - 8 tuần (uống).

- Khi số lượng tiểu cầu về bình thường: giảm liều dần và điều trị duy trì 50mg/ ngày trong 3 tháng, sau đó có thể dừng thuốc và tiếp tục theo dõi.

e) Vincristin:

Liều dùng: Vincristin 1-2 mg/ngày, truyền tĩnh mạch mỗi tuần 1 lần, ít nhất 3 tuần.

4.3.2.2. Cắt lách

- Chỉ định: Thất bại hoặc phụ thuộc Corticosteroid, ITP mạn tính.

- Tiêm phòng vacxin trước cắt lách ít nhất 4 tuần (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type B, Neisseria meningitides) và kháng sinh phòng ngừa nhiễm trùng.

- Tỉ lệ đáp ứng khoảng 80%, tỉ lệ đáp ứng sau 5 năm khoảng 60 - 70%. Cắt lách theo phương pháp nội soi có tỉ lệ tử vong do biến chứng là 0,2 %. Sau cắt lách không cần điều trị nếu số lượng TC > 30 G/L và không xuất huyết. Sau cắt lách có thể điều trị phối hợp Corticosteroid liều thấp (0,2mg/kg/ngày) để giữ TC > 30 G/L và không xuất huyết.

4.3.2.3. Thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu (Thrombopoietin receptor agonist) (Eltrombopag và Romiplostim)

Chỉ định: Bệnh nhân GTCMDNP mạn tính và thất bại với ít nhất một điều trị khác (Corticosteroid, IVIG, cắt lách) hoặc bệnh nhân chống chỉ định cắt lách.

a. Eltrombopag:

- Liều dùng: Khởi đầu 50 mg/ngày (uống).

- Duy trì: Điều chỉnh liều để đạt SLTC ≥ 50 G/L, không vượt quá 75mg/ngày.

+ Khi 200 < SLTC < 400 G/L: Giảm liều còn 25mg/ngày, sau 2 tuần đánh giá lại;

+ Khi SLTC > 400 G/L: Ngừng thuốc, theo dõi SLTC 2 lần mỗi tuần. Sau 2 tuần nếu vẫn duy trì > 400 G/L, ngừng thuốc luôn;

+ Nếu SLTC giảm lại < 150 G/L, bắt đầu điều trị lại với liều 25mg/ngày.

- Ngừng điều trị nếu không đáp ứng với liều 75 mg /ngày x 4 tuần.

- Tác dụng phụ: Hội chứng giả cúm, nhức đầu, buồn nôn, đau cơ, tăng men gan, suy gan cấp, huyết khối, trầm cảm…

- Điều chỉnh liều: 25mg/ngày nếu có tăng men gan và dừng thuốc khi men gan tăng gấp 3 trị số bình thường liên tục trên 4 tuần.

- Theo dõi: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi hàng tuần và ALT, AST, billirubin mỗi 2 tuần ở giai đoạn điều chỉnh liều, mỗi tháng khi liều dùng ổn định. Lặp lại mỗi tuần nếu có bất thường.

Lưu ý: Có thể gây nhiễm độc gan cấp nếu dùng chung interferon và ribarivin ở bệnh nhân nhiễm HCV.

b. Romiplostim:

- Liều dùng: Liều khởi đầu 1µg/kg/tiêm dưới da mỗi tuần, điều chỉnh liều tăng dần mỗi 1 µg/ tuần để đạt mục tiêu SLTC > 50 G/l, tối đa 10 µg/kg.

- Kiểm tra SLTC hàng tuần, sau đó mỗi 4 tuần/ lần.

- Nếu bệnh nhân có xuất huyết nặng có thể bắt đầu với liều 3-5 µg/ tuần.

- Xem xét dừng thuốc khi điều trị 4 tuần không đáp ứng hoặc SLTC > 400 G/l.

- Có thể điều trị ở bệnh nhân giảm chức năng gan/thận, không điều trị ở phụ nữ có thai.

4.3.2.4. Anti CD 20 (Rituximab):

- Chỉ định: Bệnh nhân điều trị thất bại/tái phát sau Corticoid và có chống chỉ định cắt lách hoặc không đồng ý cắt lách, thất bại sau cắt lách.

- Liều: 375mg/m² da mỗi tuần x 4 tuần. Đáp ứng trong 4 - 8 tuần. Tỉ lệ đáp ứng là 60% và đáp ứng hoàn toàn là 40 %. Có thể phải lặp lại mỗi năm nếu tái phát.

4.4. Điều trị GTCMDNP trong một số trường hợp khác

4.4.1. Điều trị GTCMDNP ở phụ nữ có thai

- Chỉ định điều trị khi:

+ Khi có xuất huyết trên lâm sàng;

+ Trước bất kỳ thủ thuật xâm lấn/ phẫu thuật;

+ SLTC < 20 - 30 G/l ở 3 tháng đầu hoặc 3 tháng giữa thai kỳ;

+ SLTC< 50 G/l ở 3 tháng cuối thai kỳ. Phẫu thuật lấy thai cần SLTC > 50 G/l, gây tê tủy sống cần SLTC > 80G/l.

- Không điều trị các thuốc (corticoid, UCMD...) trong 12 tuần đầu của thai kỳ.

- Sau 12 tuần có thể điều trị Corticoid với liều Methylprednisolone 1mg/kg/ngày.

- Nếu điều trị corticoid không đáp ứng, cân nhắc điều trị IVIG(1g/kg/ngày x 2 ngày (truyền tĩnh mạch) hoặc anti D (50 - 75 µg/ kg cân nặng; áp dụng cho bệnh nhân Rh (D) dương, chưa cắt lách).

- Chống chỉ định với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác.

- Khi có chỉ định phẫu thuật hoặc chuyển dạ, SLTC phù hợp để an toàn cho chuyển dạ là > 50G/l, nếu gây tê tủy sống cần SLTC > 80G/l. Nếu chưa đạt được SLTC như trên thì kết hợp truyền KTC trước và sau chuyển dạ hoặc phẫu thuật.

4.4.2. Điều trị GTCMDNP ở trẻ em:

4.4.2.1. Điều trị “hàng một”:

a. Corticosteroid:

- Chỉ định: Bệnh nhân mới chẩn đoán, SLTC < 30G/l, không có triệu chứng xuất huyết hoặc xuất huyết nhẹ (mức độ 0 - II), chọn một trong các phương án dưới đây:

+ Methylprednisolone: 2-4 mg/kg/ngày (tối đa 120 mg/ngày) x 5-7 ngày; hoặc

+ Methylprednisolone: 500 mg/m² da/ ngày x 10 - 20 ngày, sau đó giảm liều trong vòng 1 - 2 tuần và ngừng thuốc; hoặc

b. Globulin miễn dịch (Truyền tĩnh mạch Immunoglobulin-IVIG)

- Chỉ định:

+ Trẻ sơ sinh và dưới 2 tuổi;

+ Trường hợp chảy máu cấp tính, đe dọa tính mạng;

+ Trường hợp cần tăng nhanh số lượng tiểu cầu hoặc chuẩn bị phẫu thuật.

- Liều dùng:

+ Thể cấp tính: 0,4g/kg/ngày x 5 ngày hoặc 1g/kg/ngày x 2 ngày (tổng liều 2g/kg cân nặng), truyền tĩnh mạch trong 3-6h;

+ Thể mạn tính: 1g/kg/ngày x 2 ngày, sau đó điều trị xen kẽ methylprednisolone và IVIG (0,4-1g/kg) phụ thuộc đáp ứng của người bệnh (có thể nhắc lại IVIG 10 ngày/lần nếu người bệnh đáp ứng kém hoặc tác dụng phụ của corticoid nhiều).

4.4.2.2. Điều trị “hàng thứ hai”:

a. Cắt lách

- Chỉ định:

+ Chỉ nên chỉ định cắt lách ở trẻ em > 5 tuổi, đã được chẩn đoán > 2 năm và điều trị nội khoa không đáp ứng; hoặc

+ Có nguy cơ chảy máu nặng, đe dọa tính mạng và không đáp ứng với điều trị nội khoa;

+ Thể mạn tính, có xuất huyết trên lâm sàng và số lượng tiểu cầu luôn < 30G/L, không đáp ứng với điều trị nội khoa.

- Tiêm phòng vacxin trước cắt lách ít nhất 4 tuần (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type B, Neisseria meningitides).

- Trường hợp có SLTC < 50G/L, đặc biệt <20G/L cần điều trị corticoid và/ hoặc IVIg trước phẫu thuật để nâng cao SLTC, giảm tối đa nguy cơ chảy máu trong và sau phẫu thuật.

- Truyền khối tiểu cầu gạn tách trước và trong phẫu thuật để giảm nguy cơ chảy máu.

- Điều trị methylprednisolone trước, trong và sau khi cắt lách (để đề phòng ức chế thượng thận sau khi cắt lách).

- Uống kháng sinh dự phòng sau khi cắt lách (penecillin V, erythromycin… trong 6 tháng đến 1 năm).

b. Anti-(Rh) D

- Chỉ định:

+ Trường hợp không đáp ứng với methylprednisolone;

+ Tình trạng xuất huyết nặng, đe dọa tính mạng hoặc có chỉ định phẫu thuật cấp cứu.

- Liều đơn độc được khuyến nghị: 50 - 100 μg/ kg, tiêm tĩnh mạch trong 3-5 phút.

Ghi chú: Anti- (Rh) D không được chỉ định cho người bệnh Rh (-) và hiệu quả rất thấp trên người bệnh đã cắt lách.

c. Các thuốc ức chế miễn dịch khác: Ít được sử dụng. Chỉ lựa chọn khi có chảy máu nặng, đe dọa tính mạng, nguy cơ tử vong và biến chứng cao. Liều dùng: Tương tự như ở người lớn.

d. Thuốc chủ vận thụ thể kích thích tạo tiểu cầu (Thrombopoietin receptor agonist) (Eltrombopag)

- Chỉ định: Điều trị giảm tiểu cầu nguyên phát mạn tính ở bệnh nhân trên 1 tuổi kháng trị với các điều trị khác (Corticoid, IVIG).

- Liều khởi đầu: 25mg, một lần mỗi ngày.

- Cách dùng thuốc: Uống ít nhất 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng các sản phẩm khác như thuốc kháng acid, các thuốc có thành phần Canxi và sản phẩm từ sữa. Theo dõi điều chỉnh thuốc để duy trì số lượng tiểu cầu > 50 G/l.

4.4.3. Bệnh nhân GTCMDNP có nhiễm virus viêm gan C, HIV

- Bệnh nhân nhiễm HCV: Cân nhắc tiếp tục điều trị antivirus nếu không có chống chỉ định, theo dõi sát SLTC. Thuốc điều trị giảm tiểu cầu thích hợp là IVIG.

- Bệnh nhân nhiễm HIV: Tiếp tục điều trị antivirus cho đến khi có biến chứng xuất huyết nặng. Điều trị giảm tiểu cầu thích hợp là IVIG và anti D. Nếu thất bại, cân nhắc cắt lách.

4.4.4. Bệnh nhân GTCMDNP có nhiễm khuẩn HP

- Một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy hiệu quả tăng tiểu cầu đối với nhóm bệnh nhân diệt vi khuẩn HP thành công.

- Trường hợp SLTC > 30 G/L: Chỉ điều trị diệt HP.

- Trường hợp SLTC < 30 G/L: Điều trị GTCMDNP và điều trị diệt HP.

- Phác đồ điều trị diệt HP 3 thuốc: Một thuốc ức chế bơm proton (PPI) (ví dụ Omeprazol 20mg: 1 viênx2 lần/ngày), Amoxicillin (1gx2 lần/ngày) và Clarithromycin (500mg x 2 lần/ngày) trong 2 tuần (Grade 2B).

4.5. Điều trị hỗ trợ

4.5.1. Truyền khối tiểu cầu:

- Được chỉ định khi bệnh nhân có xuất huyết và/ hoặc SLTC < 20G/L.

- Các loại chế phẩm tiểu cầu theo thứ tự ưu tiên: KTC gạn tách, KTC pool lọc bạch cầu, KTC túi đơn.

4.5.2. Tranexamic acid:

- Chỉ định: Xuất huyết mức độ nặng (độ III - IV theo WHO).

- Có thể dùng cả đường uống và tiêm.

- Liều dùng: 500-1000 mg/ lần x 2 đến 4 lần/ ngày, tối đa 4.000 mg/ngày.

- Trường hợp nặng: Truyền tĩnh mạch với liều 0,1g/kg/30 phút đầu sau đó truyền liên tục 0,5-1g/h đến khi ngừng xuất huyết.

- Chống chỉ định: Người bệnh đi tiểu ra máu.

4.5.3. Các điều trị khác:

- Bổ sung Canxi và vitamin D phòng tránh loãng xương.

- Thuốc kháng tiết acid dạ dày nếu bệnh nhân có triệu chứng ở dạ dày.

- Trao đổi huyết tương: Thường áp dụng trong các trường hợp xuất huyết nặng, diễn biến cấp tính, có thể kèm theo các bệnh lý khác như viêm gan, tan máu miễn dịch...

5. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

- Theo dõi huyết áp, tình trạng toàn thân hàng ngày.

- Xét nghiệm:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: 2 ngày/ lần;

+ Sinh hóa máu: Glucose, chức năng gan, chức năng thận; bộ mỡ máu; điện giải... 2 lần/ tuần; bilan viêm CRP, pro-calcitonin khi lâm sàng có dấu hiệu nhiễm trùng;

+ Đông máu: Fibrinogen, PT, APTT, TT, D-Dmer 1 lần/ tuần;

+ Các xét nghiệm bệnh tự miễn: coombs trực tiếp, coombs gián tiếp; kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA, kháng đông nội sinh; kháng đông ngoại sinh; LA test; kháng thể kháng Phospholipid (anti beta2- glycoprotein IgM, IgG; anti cardiolipin IgM, IgG) khi bệnh nhân có các triệu chứng gợi ý chuyển thể bệnh, bệnh tiến triển, xuất hiện bệnh kèm theo;

+ Xét nghiệm đánh giá chức năng tim (điện tâm đồ, siêu âm tim), chức năng phổi; xét nghiệm tủy xương khi bệnh nhân cần điều trị phẫu thuật cắt lách;

+ Các xét nghiệm khác phụ thuộc tình trạng bệnh lý kèm theo: Glucose, HbA1C; tổng phân tích nước tiểu, tế bào nước tiểu, siêu âm bụng, X-quang phổi...;

+ Các xét nghiệm khi có truyền máu và chế phẩm: xét nghiệm vi sinh (HBV, HCV, HIV); xét nghiệm nhóm máu; sàng lọc và định danh kháng thể bất thường;

+ Xét nghiệm kháng thể kháng tiểu cầu bằng phương pháp flowcytometry khi có truyền tiểu cầu không hiệu lực.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Shosaku Nomura (2016), Advances in Diagnosis and Treatments for Immune Thrombocytopenia, Clinical Medicine Insights: Blood Disorders Vol 9, p.15-22.

2. Michele P. L.,Terry B. G. et al (2017), Clinical updates in adult immune thrombocytopenia, Blood, Vol 129 (21), p. 2829-2835.

3. Lambert MP, Gernsheimer TB (2017), Clinical updates in adult immune thrombocytopenia, Blood, Vol 129, p. 2829-2835.

4. Neunert C., Lim W. et al (2017), The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia, Blood, Vol 117, p.4190-4207.

5. Provan D., Stasi R., et al (2010), International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood:115 - 168.

6. Rodeghiro F., Stasi R. et al (2009). Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood: 113: 2386-93.

7. British Committee for Standards in Haematology General Haematology. Task Force (2003), Br J Haematol. 120:574-596.

8. Douglas B. C., James B. B. et al (2005). How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood: 106:2244-2251.

9. Yunfeng Cheng, Raymond S.M. Wong et al (2003). Initial Treatment of Immune Thrombocytopenic Purpura with High-Dose Dexamethasone.The new England Journal of medicine. August 28, 349 (9), 278 - 289.

10. Marshall A. Lichman et all (2016), Primary immune thrombocytopenia, Williams Hematology, 9^th Edition, 1999- 2024.

9. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG TIỂU CẦU

1. ĐẠI CƯƠNG

- Rối loạn chức năng tiểu cầu là bệnh lý do bất thường các glycoprotein (GP), hạt, enzym hoặc receptor của tiểu cầu... dẫn đến bất thường các chức năng dính, ngưng tập, giải phóng và hoạt tính tiền đông máu của tiểu cầu.

- Bệnh có thể do di truyền hoặc mắc phải, triệu chứng thường gặp là xuất huyết dưới da, xuất huyết niêm mạc (chảy máu mũi, chảy máu chân răng, rong kinh).

2. XẾP LOẠI

Tùy theo nguyên nhân, chia thành các nhóm như sau:

2.1. Rối loạn chức năng tiểu cầu bẩm sinh: Có các nhóm nguyên nhân chính:

a. Do bất thường glycoprotein (GP)

- Bất thường GP Ib (CD42b,c) /IX (CD42a)/V làm cho tiểu cầu không gắn được với yếu tố von - Willebrand do đó tiểu cầu không dính vào lớp collagen dưới nội mạc (Hội chứng Bernard - Soulier).

- Bất thường GP IIb/IIIa (CD41/CD61) làm cho tiểu cầu không gắn được với các chất kích tập (fibrinogen) dẫn đến tiểu cầu không ngưng tập được với nhau (bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann).

- Bất thường GPIb (CD42b,c) gây bệnh von-Willebrand thể tiểu cầu.

- Bất thường Glycoprotein IV (CD36).

- Bất thường Glycoprotein VI.

b. Do bất thường tương tác khung - màng tế bào: Hội chứng Wiskott - Aldrich.

c. Do bất thường hạt tiểu cầu

- Thiếu hụt kho dự trữ δ.

- Hội chứng tiểu cầu xám (thiếu hạt α).

- Thiếu hụt kho dự trữ α, δ.

- Bệnh rối loạn chức năng tiểu cầu Quebec (yếu tố V Quebec).

d. Do bất thường hoạt tính tiền đông máu của tiểu cầu (hội chứng Scott).

đ. Do bất thường receptor hoạt hóa, dẫn truyền tín hiệu và hiện tượng tiết của tiểu cầu.

- Bất thường receptor dẫn truyền tín hiệu hoạt hóa đặc hiệu (agonist - specific signal transduction).

- Bất thường protein gắn guanosis - triphosphat (GTP).

- Bất thường chuyển hóa acid arachidonic và sản xuất thromboxan.

- Bất thường phopholipase C, Gαq, huy động và đáp ứng calci.

e. Bất thường cấu trúc khung tế bào tiểu cầu.

f. Bất thường yếu tố phiên mã dẫn đến bất thường chức năng tiểu cầu.

- RUNX1 (bất thường chức năng tiểu cầu gia đình với khuynh hướng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy).

- GATA -1.

- FLI1 (tiểu cầu dị hình lưỡng hình với hạt alpha khổng lồ và giảm tiểu cầu/ hội chứng Paris - Trousseau/Jacobsen).

- GFI1B.

2.2. Rối loạn chức năng tiểu cầu mắc phải thứ phát

a. Một số nhóm bệnh chính:

- Rối loạn chức năng tiểu cầu trong các bệnh lý Huyết học: Hội chứng tăng sinh tủy mạn tính, lơ xê mi cấp và mạn, hội chứng rối loạn sinh tủy, đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm…

- Rối loạn chức năng tiểu cầu trong bệnh lý không phải huyết học: Tăng ure máu...

- Rối loạn chức năng tiểu cầu do thuốc: Aspirin, dipyridamole, thuốc kháng viêm non - steroid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, tirofiban…

b. Nguyên nhân: Do chế độ dinh dưỡng.

- Chế độ ăn kiêng với dầu cá giàu ω-3 dẫn đến giảm acid arachidonic tiểu cầu.

- Các đồ ăn/thực phẩm có hành/chiết xuất hành dẫn đến ức chế tổng hợp acid arachidonic tiểu cầu.

- Các đồ ăn/thực phẩm có tỏi ức chế gắn tiểu cầu với fibrinogen dẫn đến giảm NTTC.

- Các đồ ăn/thực phẩm có thì là/nghệ dẫn đến ức chế ngưng tập tiểu cầu và sinh tổng hợp eicosanoid…

3. CHẨN ĐOÁN

- Rối loạn chức năng tiểu cầu là một nhóm bệnh lý phức tạp. Biểu hiện, mức độ của triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm phụ thuộc mức độ giảm hoặc bất thường chức năng tiểu cầu thường.

- Nhóm bệnh lý này có một số triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm chung. Ngoài ra, còn có các triệu chứng riêng tùy theo bệnh/ hội chứng cụ thể. Chẩn đoán bệnh lý rối loạn chức năng tiểu cầu dựa trên các đặc điểm chung và riêng sau:

3.1. Đặc điểm chung

a. Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng thường gặp là xuất huyết ở dưới da và niêm mạc như: Chảy máu chân răng, chảy máu mũi, xuất huyết tiêu hóa, tiểu đỏ, kinh nguyệt kéo dài, xuất huyết não, chảy máu sau nhổ răng, sau phẫu thuật… Hiếm gặp xuất huyết tiêu hóa hoặc chảy máu khớp.

b. Xét nghiệm

- Số lượng và hình thái tiểu cầu: Thường bình thường.

- Thời gian máu chảy: Thường kéo dài.

- Co cục máu đông: Co không hoàn toàn hoặc không co.

- PFA (platelet function analysis): Kéo dài.

- Ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập (ADP, Thrombin..): Giảm hoặc không ngưng tập.

3.2. Đặc điểm của một số bệnh/ hội chứng rối loạn chức năng tiểu cầu.

Bảng 7. Đặc điểm một số bệnh/hội chứng rối loạn chức năng tiểu cầu bẩm sinh

Bảng 8. Đặc điểm một số bệnh/ hội chứng rối loạn chức năng tiểu cầu mắc phải

Chú thích: GP (Glycoprotein).

4. ĐIỀU TRỊ

- Không có phương pháp điều trị đặc hiệu, chủ yếu là truyền khối tiểu cầu nếu chảy máu nhiều.

- Đối với rối loạn chức năng tiểu cầu thứ phát: Loại bỏ nguyên nhân gây rối loạn chức năng tiểu cầu, điều trị bệnh chính (Suy thận, tăng ure máu: Lọc thận nhân tạo…).

- Điều trị triệu chứng:

+ Cầm máu tại chỗ cho người bệnh chảy máu mũi bằng cách chèn ép tại chỗ, ngẩng cao đầu, nhét mèche; thắt hoặc làm tắc động mạch phía trong hàm trên;

+ Thuốc chống tiêu sợi huyết: Thường được chỉ định cho bênh nhân chảy máu chân răng, chảy máu sau nhổ răng. Tranexamic acid 0,5-1,0 g/lần x 3-4 lần/ ngày (tiêm tĩnh mạch) hoặc dung dịch tranexamic acid HANK 5% x 10ml/ lần x 3 - 4 lần/ ngày (xúc miệng) đến khi cầm máu;

+ Người bệnh sau truyền khối tiểu cầu có thể xuất hiện kháng thể kháng tiểu cầu (Ví dụ: Kháng thể kháng phức hợp GP IIb/IIIa, GPIb/IX/V… của tiểu cầu), đang có xuất huyết nặng có thể xem xét để chỉ định điều trị bằng yếu tố VII hoạt hóa (liều dùng: 90 µ/kg x 3 liều, cách nhau 3 giờ; hoặc liều duy nhất 270 µ/kg; tiêm nhắc lại liều 90 µ/kg sau 6 giờ nếu vẫn chảy máu);

+ Bổ sung sắt ở người bệnh thiếu máu thiếu sắt do chảy máu quá nhiều hoặc chảy máu kéo dài.

- Các biện pháp khác:

+ Loại bỏ các nguyên nhân có khả năng gây chảy máu;

+ Không sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu như: Aspirin, các thuốc chống viêm không steroid, heparin;

+ Sử dụng các vật liệu cầm máu tại chỗ:

● Gelfoam (tẩm acid tranexamic + thrombin);

● Keo fibrin (chứa fibrinogen + thrombin; có thể kèm chất chống tiêu sợi huyết

hoặc các thành phần tương tự).

5. CÁC XÉT NGHIỆM THEO DÕI

- Tổng phân tích tế bào máu: Đánh giá mức độ thiếu máu, làm khi bệnh nhân vào viện, hoặc định kì mỗi tháng, hoặc sau điều trị thiếu máu.

- Sinh hóa: Glucose, chức năng gan thận, sắt và ferritin.

- HBV, HCV, HIV: Kiểm tra định kì theo quy định để theo dõi nguy cơ lây nhiễm các bệnh truyền qua đường truyền máu (những trường hợp truyền máu và chế phẩm máu).

- Kháng thể kháng tiểu cầu: Khi đáp ứng kém trên lâm sàng, nghi ngờ có kháng thể kháng tiểu cầu.

- Rotem (Extem, Fibtem): Đánh giá hiệu quả truyền khối tiểu cầu (xét nghiệm trước và sau truyền khối tiểu cầu).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Ngọc Minh (2007), “Bệnh lý rối loạn chức năng tiểu cầu bẩm sinh”, Bài giảng Huyết học - Truyền máu sau Đại học, NXB Y học, tr. 483 - 504.

2. Joel S. Bennett (2005), “Hereditary disorders of platelet function”, Hematology Basic principles and practice, 4^th, p: 2327 - 2345.

3. José A. López and Perumal Thiagarajan (2005), “Accuired disorders of platelet function”, Hematology Basic principles and practice, 4^th, p: 2347 - 2367.

4. Marshall A. Lichman et all (2006), “Hereditary qualitative platelet disorders: overview”, Williams Hematology, 7^th Edition, pp: 4326 - 4421.

5. Marshall A. Lichman et all (2016), “Acquired qualitative platelet disorders: overview”, Williams Hematology, 9^th Edition, pp: 4422 - 4482.

6. Thomas J. K., Diane J. N (2009), “Qualitative disorders of platelet function”, Wintrobe’s Clinical Hematology, 12^th, pp. 1361 - 1378.

10. ĐÔNG MÁU RẢI RÁC TRONG LÒNG MẠCH
(Disseminated Intravascular Coagulation: DIC)

1. ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm: Đông máu rải rác trong lòng mạch (Disseminated Intravascular Coagulation: DIC) là một hội chứng đặc trưng bởi sự hoạt hóa đông máu quá mức, mất tính khu trú, bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân, gây lắng đọng fibrin, hình thành huyết khối vi mạch ở nhiều cơ quan trong cơ thể dẫn tới tình trạng chảy máu mất kiểm soát và huyết khối.

2. NGUYÊN NHÂN

DIC do rất nhiều nguyên nhân gây nên, vì vậy hội chứng này có thể gặp trong nhiều tình trạng bệnh lý, nhiều chuyên khoa. Tuy nhiên, thường gặp tỷ lệ cao ở những tình trạng bệnh lý sau:

- Nhiễm trùng: Đặc biệt là các nhiễm trùng nặng (hệ hô hấp, đường tiết niệu, đường mật...).

- Bệnh lý ác tính hệ tạo máu:

+ Bạch cầu cấp thể tiền tủy bào hay gặp nhất;

+ U lympho ác tính và các bệnh lý ác tính cơ quan tạo máu khác.

- Ung thư tạng đặc (thường liên quan đến tình trạng di căn).

- Tổn thương tổ chức, mô: Chấn thương, bỏng, tiêu cơ vân, sau phẫu thuật...

- Rối loạn liên quan đến sản khoa: Tiền sản giật, hội chứng HELLP, rau bong non...

- Bệnh lý liên quan đến mạch máu:

+ Phình tách động mạch chủ bụng và ngực;

+ Khối u liên quan đến thành mạch máu;

+ Viêm mạch máu...

- Tổn thương gan: Suy gan cấp, viêm gan cấp, xơ gan.

- Viêm tụy cấp.

- Sốc.

- Độc tố và phản ứng miễn dịch:

+ Tan máu, truyền nhầm nhóm máu;

+ Rắn độc cắn;

+ Thải ghép.

- Hạ thân nhiệt...

3. TRIỆU CHỨNG

Để chẩn đoán DIC, cần dựa vào các triệu chứng lâm sàng (bao gồm cả bệnh lý nền, triệu chứng của DIC) và kết quả xét nghiệm dưới đây:

3.1. Triệu chứng lâm sàng

a. Triệu chứng của bệnh chính gây DIC

b. Triệu chứng của DIC

- Trên nền bệnh chính có thể gây DIC, người bệnh có thể có sốc do bệnh chính hoặc do DIC.

- Xuất huyết: Xuất huyết dưới da, niêm mạc, chảy máu nội tạng, chảy máu nơi tiêm truyền, chảy máu bất thường ở vết mổ.

- Huyết khối: Thường gặp hoại tử đầu chi, tắc vi mạch.

- Có thể người bệnh đồng thời có cả xuất huyết và huyết khối.

- Suy đa phủ tạng: Nguyên nhân thường do huyết khối gây tắc vi mạch ở các tạng.

3.2. Thay đổi xét nghiệm

Các xét nghiệm thay đổi ở bệnh nhân DIC phản ánh tình trạng hoạt hóa, tiêu thụ các yếu tố đông máu, mất cân bằng trong quá trình tiêu sợi huyết.

3.2.1. Xét nghiệm phản ánh tình trạng tiêu thụ các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu

- Số lượng tiểu cầu (SLTC): Số lượng tiểu cầu thường giảm trong DIC, sự thay đổi tiểu cầu theo thời gian có ý nghĩa trong chẩn đoán và theo dõi tiến triển của DIC. Tuy nhiên, xét nghiệm SLTC có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu thấp đặc biệt khi bệnh lý nền là bệnh lý liên quan đến hệ tạo máu như Lơ xê mi, suy tủy xương...

- PT/APTT: Kéo dài trong khoảng 50 - 60% bệnh nhân DIC, liên quan đến tình trạng tiêu thụ yếu tố đông máu, suy chức năng gan, mất yếu tố đông máu do mất máu nặng...

Tuy nhiên, gần 50% bệnh nhân chẩn đoán DIC có xét nghiệm PT, APTT bình thường, thậm chí ngắn do sự lưu hành của các yếu tố đông máu hoạt hóa như thrombin, Xa, thúc đẩy sự hình thành fibrin. Do vậy, xét nghiệm PT, APTT bình thường cũng không thể loại trừ DIC, cần lặp lại xét nghiệm này để theo dõi.

- Fibrinogen: Fibrinogen giảm trong DIC liên quan đến tiêu thụ yếu tố đông máu và hoạt động của hệ thống tiêu sợi huyết. Trong những trường hợp DIC liên quan đến tình trạng viêm, nồng độ fibrinogen thường trong giới hạn bình thường, thậm chí có thể tăng. Những bệnh lý nền như Lơ xê mi, phình tách động mạch, rối loạn liên quan sản khoa, mất máu nặng thì dấu hiệu giảm fibrinogen khá rõ rệt, nhanh chóng.

- Nồng độ một số yếu tố đông máu (V, VII, VIII, X): Giảm.

3.2.2. Sản phẩm thoái giáng của fibrin/fibrinogen (FDP) và D-Dimer

- FDP (Fibrin/fibrinogen degradation): Là sản phẩm của quá trình phân cắt fibrin và fibrinogen bởi plasmin.

- D-dimer là sản phẩm của sự thoái giáng fibrin dưới tác dụng của plasmin, được tạo ra sau khi đã hình thành cục máu đông bền vững.

- D-Dimer và FDPs thường tăng trong hầu hết các trường hợp DIC, là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán DIC hiện nay. Tuy nhiên, cả D-dimer và FDP đều có độ nhạy thấp, tăng trong các trường hợp như huyết khối, nhiễm trùng, có thai.

3.2.3. Dấu ấn phân tử của sự hoạt hóa đông máu

Các xét nghiệm Fibrin monomer hòa tan, TAT (thrombin - antithrombin), Prothrombin F1+2 là những xét nghiệm phản ánh tình trạng hoạt hóa đông máu.

- Xét nghiệm Fibrin monomer hòa tan (sFM): Là sản phẩm của quá trình phân cắt fibrinogen dưới tác dụng của thrombin, hình thành ở giai đoạn hoạt hóa đông máu, trước khi cục đông được hình thành, phản ánh tình trạng tăng đông. Nồng độ sFM tăng từ 3 - 5 ngày trước khi cục đông hình thành và giảm xuống sau 3 ngày xuất hiện cục đông.

- Xét nghiệm đánh giá sự hình thành thrombin: Vì thrombin lưu hành trong huyết tương sẽ nhanh chóng kết hợp với antithrombin, do vậy không thể định lượng trực tiếp thrombin trong huyết tương. Các xét nghiệm như TAT, Prothrombin F1+2 đánh giá gián tiếp sự hình thành thrombin.

- Xét nghiệm TAT (Thrombin - Antithrombin): Nồng độ TAT tăng trong các trường hợp tăng hoạt hóa đông máu, hình thành thrombin. Xét nghiệm phát hiện phức hệ TAT gián tiếp phản ánh tình trạng hình thành thrombin.

- Phức hệ Prothrombin F1+2: Prothrombin F1+2 là peptide được giải phóng ra từ prothrombin trong quá trình hình thành thrombin. Định lượng Prothrombin F1+2 gián tiếp đánh giá sự hình thành thrombin.

3.2.4. Hệ thống các chất kháng đông sinh lý

Các chất kháng đông sinh lý giúp điều hòa quá trình đông máu, hạn chế quá trình đông máu lan rộng. Các chất này gồm có Antithrombin, protein S, protein C, thrombomodulin, sự thay đổi hệ thống các chất kháng đông sinh lý này làm quá trình đông máu mất tính khu trú. Sự giảm nồng độ các chất kháng đông sinh lý đặc biệt được đề cập đến trong DIC liên quan đến tình trạng nhiễm trùng, dẫn đến hình thành những cục đông nhỏ, hậu quả là suy chức năng các cơ quan.

3.2.5. Xét nghiệm liên quan đến hoạt động của hệ thống tiêu sợi huyết

- PIC: Plasmin -α2- plasmin inhibitor complex: Là xét nghiệm đánh giá gián tiếp sự hình thành plasmin. Trong một số nghiên cứu các tác giả nhận thấy rằng ở bệnh nhân DIC thường có PIC tăng, điều đó phản ánh có sự tăng hoạt động của hệ thống tiêu sợi huyết, đặc biệt ở nhóm DIC thể ưu thế tiêu sợi huyết.

- PAI - 1: Tế bào nội mạc hoạt hóa tăng tổng hợp PAI.

- Alpha2 antiplasmin: Tăng.

- Plasminogen: Giảm.

- Nghiệm pháp Von-Kaulla: Có thể dương tính (khi tiêu sợi huyết thứ phát nổi trội) hoặc âm tính.

- ROTEM, TEG: Hình ảnh giảm đông, có thể có hình con quay gặp trong một số trường hợp DIC có tiêu sợi huyết thứ phát tối cấp.

3.2.6. Xét nghiệm khác

- Có mảnh hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi do hiện tượng tan máu vi mạch.

- Có thể gặp giảm huyết sắc tố nếu người bệnh có chảy máu, thay đổi các kết quả xét nghiệm sinh hóa nếu có suy thận, suy gan.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định: Hiện tại ở Việt Nam, chẩn đoán DIC được áp dụng theo tiêu chuẩn do Hiệp hội cầm máu và tắc mạch quốc tế (ISTH) đề xuất; Cụ thể:

- Trên lâm sàng có một bệnh lý nền có thể gây DIC.

- Xét nghiệm: Đánh giá qua thang điểm:

4.2. Chẩn đoán phân biệt

Phân biệt DIC với một số hội chứng bệnh lý thiếu máu tan máu vi mạch khác:

Bảng 9. Phân biệt DIC và một số hội chứng khác.

Ghi chú:

- TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura): Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.

- HUS (Hemolytic Uremic Syndrome): Hội chứng tan máu tăng ure.

- HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet count): Tan máu tăng men gan giảm tiểu cầu.

5. ĐIỀU TRỊ

Lưu ý cần làm đầy đủ các xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đông máu (cơ bản, chuyên sâu), các xét nghiệm tìm nguyên nhân (như ổ ung thư, nhiễm khuẩn, chẩn đoán hình ảnh…) để vừa điều trị nguyên nhân vừa điều trị DIC. Cần theo dõi xét nghiệm đông máu và hiệu quả chống đông liên tục tùy theo loại thuốc sử dụng dựa trên các khuyến cáo quốc tế.

5.1. Điều trị bệnh chính gây DIC

Điều trị tích cực bệnh chính để loại bỏ nguyên nhân gây DIC đóng vai trò quan trọng trong điều trị hội chứng này.

5.2. Điều trị DIC

a. Điều trị giảm đông, chống chảy máu bằng chế phẩm máu: Đóng vai trò quyết định trong cứu sống người bệnh, nhất là những trường hợp chảy máu nặng.

- Chỉ định: Lâm sàng có xuất huyết, hoặc kết quả xét nghiệm giảm đông nặng, nguy cơ xuất huyết cao.

- Loại chế phẩm và liều lượng:

+ Truyền khối tiểu cầu khi lâm sàng có chảy máu và số lượng tiểu cầu < 50G/L hoặc không chảy máu nhưng số lượng tiểu cầu < 20G/L; Liều lượng: Duy trì số lượng tiểu cầu > 50 G/L;

+ Truyền huyết tương tươi đông lạnh khi có chảy máu và PT % giảm < 50% hoặc không chảy máu nhưng PT% < 30%; liều lượng: 15 - 20ml/kg/24h, ngừng truyền khi PT ≥ 70%. Trường hợp chống chỉ định truyền huyết tương tươi đông lạnh do quá tải tuần hoàn, thay thế bằng phức hợp prothrombin cô đặc;

+ Truyền tủa lạnh yếu tố VIII (cryoprecipitate) khi fibrinogen < 1,5g/l; ước tính truyền 3g fibrinogen sẽ nâng được nồng độ fibrinogen lên 1g/L;

+ Truyền khối hồng cầu khi Hb < 80 g/L hoặc người bệnh tiếp tục chảy máu.

b. Điều trị thuốc chống đông

Sử dụng heparin với liều điều trị trong trường hợp DIC mà lâm sàng có huyết khối. Có thể sử dụng heparin không phân đoạn (UFH) hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH).

- Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH):

+ Liều lượng: 50 - 100 UI anti Xa/kg/12giờ, tiêm dưới da;

+ Theo dõi bằng xét nghiệm anti Xa.

- Heparin tiêu chuẩn (heparin standard):

+ Liều lượng: 300-500 UI/6 giờ, truyền tĩnh mạch;

+ Theo dõi: Xét nghiệm APTT: Duy trì ở mức APTT kéo dài gấp 1,5 đến 2.5 lần so với chứng (tiến hành xét nghiệm 4 - 6 giờ /lần) hoặc xét nghiệm anti Xa.

Điều chỉnh liều dựa vào xét nghiệm anti Xa khi điều trị LMWH và APTT hoặc anti Xa khi điều trị UFH; Diễn biến của DIC, cụ thể: Kết quả nồng độ D- Dimer, nồng độ fibrin monomer hòa tan, nghiệm pháp rượu, kết hợp triệu chứng xuất huyết, huyết khối trên lâm sàng.

- Dự phòng huyết khối bằng heparin (UFH hoặc LMWH) với liều dự phòng được khuyến cáo cho những trường hợp DIC không có chảy máu nghiêm trọng hoặc có thể kiểm soát được nguy cơ chảy máu.

- Chú ý: Khi điều trị heparin, cần đánh giá nồng độ antithrombin để có điều chỉnh phù hợp.

c. Điều trị thuốc chống tiêu sợi huyết: Acid tranexamic.

- Chỉ định: Lâm sàng chảy máu nặng đe dọa tính mạng người bệnh và kết quả xét nghiệm thể hiện tình trạng tiêu sợi huyết thứ phát nổi trội: Fibrinogen giảm nặng, D-Dimer tăng rất cao, nghiệm pháp Von-Kaulla dương tính, hình ảnh ROTEM, TEG có biểu hiện tiêu sợi huyết.

- Liều lượng: Tranexamic acid 1g/8h.

- Ngừng điều trị khi fibrinogen ≥ 2g/l.

Luôn cân nhắc giữa nguy cơ chảy máu và huyết khối của bệnh nhân khi dùng thuốc.

5.3. Các biện pháp hỗ trợ khác

- Điều trị suy phủ tạng (nếu có).

- Khôi phục thể tích tuần hoàn.

- Duy trì thăng bằng kiềm toan.

- Bổ sung folate.

6. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

DIC là hội chứng tiến triển nhanh, biểu hiện lâm sàng của DIC rất phức tạp: Từ hầu như không có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn còn bù (non - overt DIC) tới biểu hiện lâm sàng nặng nề: Chảy máu, suy đa phủ tạng do huyết khối tắc mạch ở giai đoạn DIC mất bù (overt DIC). Vì vậy, để chẩn đoán sớm cũng như đánh giá tiến triển, điều chỉnh thuốc, chế phẩm kịp thời, hàng ngày cần tiến hành các xét nghiệm sau đây:

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (chú ý diễn biến động học số lượng tiểu cầu và huyết sắc tố).

- Đông máu cơ bản: PT, APTT, TT và fibrinogen.

- Định lượng D- Dimer.

- Định lượng fibrin monomer hòa tan (FM) hoặc nghiệm pháp rượu.

- Nghiệm pháp Von-Kaulla.

- Định lượng antithrombin.

- ROTEM hoặc TEG.

- Kiểm tra nồng độ anti Xa khi điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp để chỉnh liều. Đối với những trường hợp nặng: Chảy máu đe doạ tính mạng, tiêu sợi huyết nặng phải điều trị thuốc chống tiêu sợi huyết. Cần tiến hành kiểm tra các xét nghiệm nêu trên 6 giờ 1 lần để điều chỉnh chế phẩm, thuốc kịp thời.

7. TIÊN LƯỢNG

DIC là tình trạng bệnh lý có thể gặp ở nhiều chuyên khoa. Cụm từ “cái chết đang đến” được dùng để phản ánh mức độ nặng của DIC. Việc chẩn đoán và điều trị sớm DIC giúp cải thiện tiên lượng của bệnh nhân. Tiên lượng bệnh nhân DIC phụ thuộc vào bệnh lý nền DIC, mức độ rối loạn đông máu và việc can thiệp xử trí.

Tiếp cận chẩn đoán và điều trị DIC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Anh Trí (2011), Thông báo của hội nghị khoa học toàn quốc về Hemophilia và Đông máu ứng dụng lần thứ VI, Y học thực hành (791) số 11/2011, tr.67-68.

2. British Committee for Standards in Haematology (2009). Guidelines for the Diagnosis and Management of Disseminated Intravascular Coagulation.

3. Hideo Wada, Esteban C. Gabazza et al (2003). Comparison of Diagnostic Criteria for DisseminatedIntravascular Coagulation (DIC): Diagnostic Criteria ofthe International Society of Thrombosis and Hemostasis(ISTH) and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for Overt DIC. American Journal of Hematology 2003; 74:17-22.

4. Jong Hwa Lee, Jae Woo Song and Kyung Soon Song (2007). Diagnosis of Overt Disseminate Intravascular Coagulation: A comparative study using criteria from the ISTH versus the Korean Society on Thrombosis and Hemostasis. Yonsei Med J 2007; 48(4): 595-600.

5. Mike Laffan, Richard Manning (2011), Investigation of haemostasis, Practical Hematology, Eleventh Edition ,Churchill Living Stone, p. 392-446

6. Raj S. Kasthuri and Nigel S. Key (2010), Disseminated intravascular coagulation and other microangiopathies, Practical Hemostasis and Thrombosis, Second Edition, A John Wiley & Sons Publication, p.123-135.

7. Marcel Levi and Marie Scully (2018), How I treat disseminated intravascular coagulation, Blood, 131: 845-854

11. HỘI CHỨNG ANTIPHOSPHOLIPID

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng Antiphospholipid (Antiphospholipid syndrome - APS) là một hội chứng có biểu hiện lâm sàng chủ yếu là tắc mạch hoặc sảy thai tái diễn, với sự xuất hiện của kháng thể chống phospholipid hoặc chống lại các quyết định kháng nguyên protein gắn phospholipid.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Lâm sàng

Biểu hiện rất đa dạng, ở nhiều cơ quan đó là tắc mạch, thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu và các biến chứng thai nghén. Các biểu hiện này có thể xuất hiện độc lập hoặc đồng thời với bệnh chính (trường hợp hội chứng Antiphospholipid thứ phát).

2.2. Xét nghiệm:

Chỉ định xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid (anti-phospholipid antibodies = kháng thể aPL) bao gồm: Kháng thể kháng Cardiolipin (anti-Cardiopilin = aCL), kháng thể kháng β2-Glycoprotein I (anti - β2Glycoprotein I = aβ2GI), kháng thể kháng phosphatidylcholin, kháng thể kháng phosphatidylethanolamine, kháng thể kháng phosphotidylserin) và kháng đông Lupus (LA - Lupus Anticoagulant) trong những trường hợp sau:

- Tắc tĩnh mạch và/ hoặc động mạch ở người dưới 50 tuổi.

- Tắc mạch ở những vị trí không thường gặp hoặc liên quan đến bệnh tự miễn.

- APTT kéo dài không rõ nguyên nhân.

- Phụ nữ có biến chứng thai nghén không giải thích được.

- Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh tự miễn: Nếu âm tính, làm lại định kỳ (có thể xuất hiện kháng thể trong tương lai).

2.3. Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn Sydney 2006 của ISTH

a. Tiêu chuẩn lâm sàng

- Bằng chứng của huyết khối: Huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch hoặc mao mạch, khẳng định bằng chẩn đoán hình ảnh hoặc mô bệnh học và không có biểu hiện của viêm thành mạch.

- Biến chứng thai sản (một trong các biểu hiện sau):

+ Một hoặc nhiều lần thai chết lưu sau 10 tuần không giải thích được mà hình thái phôi thai bình thường;

+ Một hoặc nhiều lần đẻ non trước 34 tuần mà nguyên nhân là do sản giật, tiền sản giật nặng hoặc kém phát triển bánh rau;

+ Ba hoặc hơn ba lần sảy thai tự phát trước 10 tuần mà không có bất thường hormon của thai phụ hay bất thường nhiễm sắc thể của bố, mẹ.

b. Tiêu chuẩn xét nghiệm

- LA test dương tính.

- Kháng thể kháng cardiolipin dương tính.

- Kháng thể kháng β₂-Glycoprotein I dương tính.

- Kháng thể kháng phosphatidylcholin dương tính.

- Kháng thể kháng phosphatidylethanolamine dương tính.

- Kháng thể kháng phosphotidylserin dương tính.

Các xét nghiệm được coi là có ý nghĩa khi dương tính ít nhất 2 lần, cách nhau ít nhất 12 tuần.

Chẩn đoán xác định hội chứng Antiphospholipid đòi hỏi ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng và một tiêu chuẩn xét nghiệm.

3. XẾP LOẠI

3.1. APS tiên phát: Hội chứng Antiphospholipid không tìm được nguyên nhân hay bệnh lý phối hợp.

3.2. APS thứ phát: Hội chứng Antiphospholipid sau hoặc kèm theo:

- Lupus ban đỏ hệ thống.

- Các bệnh tự miễn và tổ chức liên kết khác.

- Các bệnh cảm ứng do thuốc: Procainamid, hydralazin, quinidin, pherothiazin, penicillin…

3.3. APS toàn phát (thê thảm) (CAPS-Catastrophic APS): Diễn biến cấp tính, và toàn phát, tổn thương nhiều cơ quan, thiếu máu cục bộ, bít tắc mạch máu nhỏ lan tỏa; chẩn đoán dựa trên các tiêu chuẩn:

- Tắc mạch từ 3 tổ chức/ cơ quan trở lên trong đó tắc vi mạch ở ít nhất 1 cơ quan.

- Các biểu hiện xảy ra đồng thời hoặc không quá một tuần.

- Xét nghiệm có kháng thể aPL.

4. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

4.1. Phân biệt với các bệnh lý có thể sinh kháng thể aPL như: Nhiễm trùng: giang mai, bệnh Lyme, nhiễm HIV…; hoặc sau sử dụng một số thuốc. Phân biệt dựa trên tiền sử bệnh, triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm xác định bệnh (xét nghiệm TPHA tìm giang mai, xét nghiệm HIV…), làm lại xét nghiệm tìm kháng thể aPL sau mỗi 6 tuần.

4.2. Phân biệt với hemophilia (APTT kéo dài), đặc biệt là hemophilia A mắc phải (có kháng yếu tố VIII): Phân biệt bằng định lượng yếu tố đông máu đường nội sinh, xét nghiệm định lượng hoạt tính kháng yếu tố VIII.

4.3. APS toàn phát (thê thảm): Phân biệt với đông máu nội mạch rải rác (DIC), xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP).

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Điều trị và dự phòng huyết khối

Sử dụng heparin tiêu chuẩn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp, sau đó chuyển sang kháng vitamin K (Wafarin) hoặc aspirin (70 - 100 mg/ngày) tùy thuộc vào từng bệnh nhân, dùng lâu dài. INR thông thường duy trì ở mức 2-3.

Liều điều trị tắc mạch:

- Heparin tiêu chuẩn (5.000-10.000 U/12h tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, khởi đầu 5.000U, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 1.000-2.000 U/giờ. Duy trì rAPTT 1,5 - 2,0.

- Heparin trọng lượng phân tử thấp (Low Molecular Weigh Heparin = LMWH): 1,5 mg/kg/ngày hoặc 1mg/kg x 2 lần/ngày, tiêm dưới da. Theo dõi bằng anti Xa (duy trì anti Xa 0,5-1 U/ml).

- Đối với những trường hợp vẫn xuất hiện tắc mạch khi đang điều trị dự phòng bằng kháng vitamin K thì cần điều chỉnh:

+ Tăng liều kháng vitamin K, duy trì INR 3- 4; hoặc

+ Phối hợp với Aspirin liều thấp 70-100 mg/ngày; hoặc

+ Đổi sang LWMH 20 - 40mg/ngày tiêm dưới da 1 lần/ngày (liều dự phòng).

- Có thể cân nhắc điều trị thuốc hạ mỡ máu (nhóm statin) ở những người bệnh có mỡ máu cao, xơ vữa mạch.

- Không có chỉ định điều trị dự phòng huyết khối nếu người bệnh không có biểu hiện tắc mạch hay tiền sử sảy thai trước đó. Theo dõi dấu hiệu tắc mạch trên lâm sàng và theo dõi xét nghiệm kháng thể 3 tháng/ lần.

5.2. Điều trị APS có biến chứng thai nghén

- Có kháng thể aPL, không có tiền sử tắc mạch và sảy thai, có hoặc không bệnh tự miễn kết hợp: Theo dõi chặt chẽ, chưa cần dùng thuốc. Nếu có hiệu giá kháng thể aPL cao, tiền sử gia đình có bệnh tự miễn, đau nửa đầu… có thể cân nhắc aspirin liều thấp.

- Người có tiền sử sảy thai ≥ 2 lần: Trao đổi với người bệnh về lợi ích và nguy cơ của việc điều trị.

+ Chưa có thai nhưng có kế hoạch có thai trong thời gian gần: Dự phòng aspirin liều thấp, dùng LWMH (liều dự phòng) ngay khi xác nhận có thai.

+ Đã có thai: Điều trị dự phòng bằng LWMH, phối hợp aspirin 70-100 mg/ngày, ngừng trước sinh 24 giờ và dùng lại sau khi sinh 4-6 giờ, thời gian dùng thuốc sau sinh kéo dài tối thiểu 6-8 tuần.

- Người bệnh tiền sử sảy thai > 3 lần, có hoặc không có tiền sử huyết khối và SLE, hoặc cả hai:

+ Đang điều trị dự phòng bằng kháng vitamin K: Ngừng thuốc kháng vitamin K;

+ Điều trị dự phòng huyết khối bằng LWMH, phối hợp aspirin 70-100 mg/ngày, ngừng trước sinh 24 giờ và dùng lại sau khi sinh 4-6 giờ, thời gian dùng thuốc sau sinh kéo dài tối thiểu 6-8 tuần.

- Theo dõi thai sản: Theo dõi trên siêu âm sự phát triển thai và dịch ối mỗi 4 tuần và theo dõi trên siêu âm doppler lưu lượng máu tử cung - rau lúc 20-24 tuần.

5.3. Điều trị hội chứng antiphospholipid toàn phát

Cần điều trị sớm, phối hợp nhiều biện pháp với mục đích loại bớt kháng thể và điều trị tắc mạch.

- Methylprednisolone liều cao: 1.000mg/ngày x 3 ngày, sau đó duy trì 1-2 mg/kg/ngày.

- Chống đông: Heparin.

- IVIG: 1g/kg/ngày x 1-2 ngày hoặc 0,4g/kg/ngày x 5 ngày.

- Trao đổi huyết tương.

- Có thể cân nhắc sử dụng thuốc tiêu sợi huyết: Streptokinase, urokinase, t-PA…

- Cyclophosphamid (2-3 mg/kg/ngày): CAPS liên quan đến Lupus ban đỏ hệ thống.

- Có thể cân nhắc sử dụng Rituximab.

5.4. Điều trị các bệnh lí đi kèm:

- Corticoid: Chỉ sử dụng khi có APS toàn phát, giảm tiểu cầu nặng, tan máu…

- Thuốc ức chế miễn dịch như Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolate mofetil…: Chỉ dùng để điều trị SLE, giảm tiểu cầu, tan máu, suy thận APL, không dùng đối với APS nguyên phát…

- Hydroxycholoquine: 200 - 400 mg/ngày (đối với SLE và APS thứ phát).

5.5. Theo dõi điều trị

- Theo dõi các dấu hiệu tắc mạch trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh.

- Theo dõi xét nghiệm 3 tháng (12 tuần)/lần: Kháng thể LA, kháng thể kháng Cardiolipin, kháng thể kháng β2-Glycoprotein I.

- Theo dõi điều trị thuốc:

+ Sử dụng warfarin, theo dõi bằng chỉ số INR trong xét nghiệm PT;

+ Sử dụng heparin tiêu chuẩn, theo dõi bằng xét nghiệm APTT;

+ Sử dụng LMWH, theo dõi bằng xét nghiệm anti Xa.

- Theo dõi tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Anh Trí (2011), “Hội chứng antiphospholipid”, Nhà xuất bản Y học.

2. Claudio Galarza Maldonado, Maria R Kourlovitch, Priscila Andrade - Sanchez et all, 2013, “Treating obstetric antiphospholipid syndrome”, Int. J. Clin. Rheumatol, 8 (3), 407-414.

3. David Garcia, Doruk Erkan, 2018, “Diagnosis and Management of the Antiphospholipid syndrom”, N Engl Journal of Med, 378; 2010 - 21.

4. David Kreeling, Ian mackie, Garry W. Moore, 2012, “Guideline on the investigation and management of antiphospholipid syndrome”, British Journal of Haematology, 157, 47 - 58.

5. Jacob H. Rand and Lucia Wolgast, 2016, “The Antiphospholipid Syndrome”, Williams Hematology, 9^th edition, 2233 - 2252.

6. Jose A. Gomez - Puerta, Ricard Cervera, 2014, “Diagnosis and Classification of the antiphospholipid syndrome”, Journal of Autoimmunity 48-49, 20 - 25.

7. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al, 2006, “International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome”, J Thromb Haemost,4:p295-306.

12. HEMOPHILIA MẮC PHẢI

1. ĐẠI CƯƠNG

Hemophilia mắc phải là bệnh chảy máu bất thường do giảm yếu tố đông máu VIII/IX do tự kháng thể gây nên. Kháng thể kháng VIII thường có bản chất là IgG, gây chảy máu nặng nề trên lâm sàng. Mặc dù là một bệnh hiếm gặp nhưng việc điều trị hemophilia mắc phải gặp nhiều khó khăn do những chảy máu nguy hiểm đến tính mạng, khó kiểm soát và chi phí điều trị lớn.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1 Chẩn đoán xác định

2.1.1 Triệu chứng lâm sàng

- Gặp ở cả nam và nữ, thường ở người lớn tuổi, có các bệnh ung thư, tự miễn kèm theo hoặc có tiền sử dùng thuốc, hoặc phụ nữ sau đẻ.

- Biểu hiện thường là xuất huyết dưới da, mô mềm, triệu chứng thường rầm rộ; có thể chảy máu vị trí khác như đái máu, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu sau đẻ, sau phẫu thuật; ít gặp chảy máu khớp.

- Không có tiền sử chảy máu trước đó, gia đình không có người dễ chảy máu.

2.1.2 Xét nghiệm

a. Hemophilia A mắc phải

- APTT kéo dài.

- Kháng đông nội sinh dương tính (phụ thuộc thời gian và nhiệt độ).

- Yếu tố VIII < 40%.

- Có chất ức chế yếu tố VIII (nồng độ thường tính bằng đơn vị Bethesda - BU).

- PT, TT, fibrinogen, số lượng tiểu cầu bình thường.

b. Hemophilia B mắc phải

- APTT kéo dài.

- Kháng đông nội sinh dương tính (không phụ thuộc thời gian và nhiệt độ).

- Yếu tố IX < 40%.

- Có chất ức chế yếu tố IX (nồng độ thường tính bằng đơn vị Bethesda - BU).

- PT, TT, fibrinogen, số lượng tiểu cầu bình thường.

2.2. Chẩn đoán phân biệt

2.2.1 Với Hemophilia bẩm sinh

- Thường gặp ở nam giới, có tiền sử chảy máu bất thường tái phát nhiều lần, gia đình họ mẹ có người nam giới bị chảy máu bất thường.

- Hay chảy máu ở khớp, cơ; ít chảy máu ở mô mềm.

- Xét nghiệm: APTT kéo dài, yếu tố VIII/IX giảm, có thể có kháng đông nội sinh và chất ức chế VIII/IX nếu đã được điều trị.

2.2.2 Có chất chống đông lupus

- Lâm sàng: Thường ở người bệnh có bệnh tự miễn kèm theo như Lupus ban đỏ hệ thống; có biểu hiện tắc mạch (ở người trẻ), sảy thai liên tiếp; hoặc chảy máu bất thường.

- Xét nghiệm:

+ APTT kéo dài;

+ Kháng đông nội sinh không phụ thuộc thời gian và nhiệt độ: Dương tính;

+ Có các kháng thể kháng phospholipid dương tính như: LA, anti - cardiolipin, anti-β2 glycoprotein…

2.3. Chẩn đoán nguyên nhân

Làm các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh như kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ds-DNA, marker ung thư, siêu âm, CT ổ bụng, lồng ngực…

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Điều trị khi có chảy máu cấp

3.1.1. Khi nồng độ chất ức chế ≤ 5BU

a. Đối với chảy máu nhẹ: Như xuất huyết dưới da hoặc tụ máu cơ nhưng không gây ảnh hưởng đến chức năng thì thường chỉ cần dùng:

- Tranexamic acid liều 25 mg/ kg cân nặng 3 - 4 lần/ ngày uống hoặc tiêm tĩnh mạch 10 mg/kg cân nặng 3-4 lần/ ngày.

- Desmopressin (nếu Hemophilia A mắc phải): 0,3mcg/kg - tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch. Có thể nhắc lại mỗi 8 - 12 giờ. Chú ý cân bằng nước điện giải và theo dõi nồng độ natri máu nếu dùng nhắc lại.

b. Đối với chảy máu trung bình và nặng: Nâng nồng độ yếu tố VIII/IX

- Hemophilia A mắc phải:

+ Bằng yếu tố VIII cô đặc: 20ui/kg với mỗi đơn vị Bethesda của chất ức chế + 40 ui/kg/ngày hoặc 100-200ui/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch.

+ Desmopressin: 0,3mcg/kg, tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch.

- Hemophilia B mắc phải:

+ Yếu tố IX cô đặc 100-200ui/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch 1-2 liều.

+ Theo dõi đáp ứng lâm sàng và nồng độ yếu tố VIII/IX. Nếu lâm sàng đáp ứng tốt, nồng độ yếu tố VIII/IX tăng thì liều dùng tiếp theo 30-50UI/kg 1 lần/ngày với Hemophilia B mắc phải và 2 lần/ngày với Hemophilia A mắc phải. Nếu lâm sàng không đáp ứng và nồng độ yếu tố VIII/IX không tăng thì chuyển sang dùng các chất bắc cầu.

3.1.2. Khi nồng độ chất ức chế > 5 BU hoặc khi không đáp ứng với yếu tố VIII/IX cô đặc

Có thể dùng các chất bắc cầu để điều trị chảy máu bao gồm phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc (Activated Prothrombin Complex Concentrate - APCC) hoặc yếu tố VIIa (chỉ dùng 1 trong 2 loại chế phẩm).

+ APCC: 50-100 ui/kg/ngày nhắc lại mỗi 8-12 giờ đến khi ngừng chảy máu, tổng liều không quá 200ui/kg/ngày; hoặc

+ VIIa: 90 - 120 mcg/kg, nhắc lại mỗi 2-3 giờ đến khi ngừng chảy máu; hoặc dùng liều duy nhất 270 mcg/kg, nếu còn chảy máu thì nhắc lại sau 4 - 6 giờ liều 90 mcg/kg.

Kết hợp với Tranexamic acid liều 15-25 mg/kg x 2-3 lần/ngày, không dùng kết hợp với APCC do nguy cơ huyết khối.

3.2. Điều trị chất ức chế

Điều trị ức chế miễn dịch càng sớm càng tốt sau khi có chẩn đoán.

- Nếu yếu tố VIII ≥ 1% và ức chế VIII ≤ 20BU/ml:

+ Hàng 1: Methylprednisolon hoặc Prednisolon 1mg/kg/ngày dùng đơn độc 3-4 tuần.

+ Hàng 2: Nếu không đáp ứng: Kết hợp với cyclophosphamid 1,5 - 2mg/kg/ngày uống tối đa 6 tuần; hoặc Mycophenolate mofetil 1g/ngày trong tuần đầu tiên, sau đó 2g/ngày; hoặc Rituximab 375mg/m2 da/tuần tối đa 4 tuần. Có thể thay cyclophosphamide bằng azathioprin cho những phụ nữ trong tuổi sinh đẻ.

- Nếu yếu tố VIII < 1% và ức chế VIII > 20BU/ml:

+ Hàng 1: Corticoid kết hợp với cyclophosphamid hoặc rituximab trong 3-4 tuần;

+ Hàng 2: Trường hợp không đáp ứng, thêm cyclophosphamid hoặc rituximab nếu chưa dùng.

- Trao đổi huyết tương: Dùng kết hợp với điều trị yếu tố VIII liều cao

3.3. Điều trị các bệnh kèm theo

Vì hemophilia mắc phải hay gặp ở người lớn tuổi, có các bệnh kèm theo nên cần chú ý điều trị các bệnh kèm theo cũng như lưu ý các biến chứng do dùng thuốc như đái tháo đường, tăng huyết áp, nhiễm trùng…

3.4. Theo dõi người bệnh

- Vì tỉ lệ tái phát cao nên cần theo dõi xét nghiệm APTT và nồng độ yếu tố VIII/IX ít nhất mỗi tháng 1 lần trong vòng 6 tháng đầu; 2-3 tháng/ lần trong vòng 12 tháng và mỗi 6 tháng trong vòng 2 năm kể từ khi đáp ứng hoàn toàn với điều trị.

- Đối với các người bệnh có tiền sử hemophilia mắc phải cần kiểm tra kĩ đông cầm máu trước các thủ thuật có can thiệp hoặc phẫu thuật.

4. TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng nặng, tỉ lệ tử vong 6-22%. Người bệnh nên được điều trị tại cơ sở chuyên khoa.

5. XÉT NGHIỆM THEO DÕI

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Đánh giá tình trạng thiếu máu, mất máu do chảy máu; giảm bạch cầu và tiểu cầu khi điều trị ức chế miễn dịch. Cần làm khi bệnh nhân vào viện, kiểm tra định kỳ hàng tuần hoặc 2 lần/ tuần nếu điều trị ức chế miễn dịch hoặc làm bất cứ khi nào cần để theo dõi tình trạng mất máu cấp tùy thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng.

- Sinh hóa: Chức năng gan thận, protein, albumin, glucose, điện giải đồ, canxi, canxi ion hóa khi vào viện và hàng tuần khi điều trị ức chế miễn dịch và corticoid.

- Đông máu: APTT, định lượng VIII, định lượng ức chế VIII hàng tuần để đánh giá hiệu quả điều trị ức chế miễn dịch, hoặc bất cứ khi nào nếu cần kiểm tra để đánh giá hiệu quả cầm máu.

- Vi sinh: Cấy vết thương, cấy máu tìm vi khuẩn, nấm nếu có tình trạng nhiễm trùng, vết thương hở…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Massimo Franchini and Giuseppe Lippi, “Acquired factor VIII inhibitors”, Blood, 2008, 112, 220-225

2. Paul Giangrande, “Acquired Hemophilia”, 11/2012, No 38, World Federation of Hemophilia

3. Lilian Tengborn, Jan Astermark, Jørgen Ingerslev, Anne Mäkipernaa , Geir E. Tjønnfjord , Páll T. Önundarson, 2009, Acquired Hemophilia - Nordisk guideline for diagnosis and treatment.

4. Peter W Collins, Elizabeth Chalmers, Daniel Hart, Ian Jennings, Ri Liesner, Savita Rangarajan, Kate Talks, Michael Williams and Charles R. M. Hay, 2013, Diagnosis and management of acquired coagulation inhibitors: a guideline from UKHCDO, British Journal of Haematology, 2013, 162, 758-773.

5. Nemes, Fabio Pellegrini, Lilian Tengborn and Paul Knoebl, Francesco Baudo, Peter Collins, Angela Huth-Kühne, Hervé Lévesque, Pascual Marco, László, 2012, Management of bleeding in acquired Hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry, Blood, 5 July 2012, vol 120, number 1, 39-46.

6. Knöbl, Paul. “Prevention and Management of Bleeding Episodes in Patients with Acquired Hemophilia A.” Drugs vol. 78,18 (2018): 1861-1872. doi:10.1007/s40265-018-1027-y

7. Andreas Tiede, Peter Collins, Paul Knoebl, Jerome Teitel, Craig Kessler, Midori Shima, Giovanni Di Minno, Roseline d’Oiron, Peter Salaj, Victor Jiménez-Yuste, Angela Huth- Kühne, Paul Giangrande. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020;105(7):1791-1801; https://doi.org/10.3324/haematol.2019.230771.

13. BỆNH VON WILLEBRAND (Von-Willebrand Disease - VWD)

1. ĐẠI CƯƠNG

Yếu tố von Willebrand (von Willebrand factor-vWF) là glycoprotein kết dính có trên bề mặt tiểu cầu, tế bào nội mạc và trong huyết tương với 3 chức năng chính:

- Làm trung gian cho tiểu cầu dính vào vị trí nội mạc bị tổn thương qua việc gắn với GpIb/IX của tiểu cầu vào collagen của lớp dưới nội mạc.

- Kích thích tiểu cầu ngưng tập qua việc gắn receptor GpIIb/IIIa.

- Gắn và bảo vệ yếu tố VIII khỏi sự phá hủy của protein C trong tuần hoàn.

Bệnh von Willebrand (von Willebrand disease - vWD) là bệnh do bất thường về số lượng họăc chất lượng vWF dẫn tới suy yếu tương tác giữa tiểu cầu với thành mạch, gây ra khiếm khuyết trong giai đoạn cầm máu ban đầu. Bệnh di truyền nhiễm sắc thể thường, gặp ở cả nam và nữ và đặc trưng bởi biểu hiện chảy máu bất thường ở da và niêm mạc.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng nổi bật là chảy máu niêm mạc: Chảy máu mũi, chảy máu răng miệng, xuất huyết tiêu hóa, rong kinh; xuất huyết dưới da hoặc chảy máu sau can thiệp, chấn thương, phẫu thuật; tuy nhiên cũng có khi bị chảy máu cơ, khớp. Triệu chứng có thể biểu hiện từ nhẹ đến nặng tùy từng thể. Nên sử dụng công cụ sàng lọc tiêu chuẩn tìnhh trạng chảy máu (như BAT của ISTH 2010 (xem phụ lục I)) để cân nhắc có cần làm xét nghiệm hay không Đối với nam giới, trẻ em hoặc người liên quan trực hệ với bệnh nhân von Willebrand, ngay cả khi sàng lọc BAT không rõ triệu chứng chảy máu, nếu vẫn nghi ngờ bị bệnh vẫn cần làm xét nghiệm kiểm tra.

- Có thể có thiếu máu do chảy máu nhiều và kéo dài.

- Tiền sử gia đình có người biểu hiện chảy máu bất thường, triệu chứng chảy máu của các thành viên trong gia đình có thể không giống nhau.

2.2. Xét nghiệm

Để chẩn đoán bệnh von Willebrand cần một phức hợp xét nghiệm, bên cạnh đó do nồng độ yếu tố von Willebrand và yếu tố VIII phụ thuộc nhiều vào các hoạt động thể lực, stress, vòng kinh nên các xét nghiệm cần được làm ít nhất 2 lần ở 2 thời điểm khác nhau.

- Thời gian máu chảy: kéo dài;

- Co cục máu đông: không co hoặc co không hoàn toàn;

- Số lượng tiểu cầu: bình thường, có thể giảm (trong typ 2B); ngưng tập tiểu cầu với ristocetin: giảm; thời gian có nút tiểu cầu (closure time - PFA): kéo dài;

- APTT: kéo dài;

- PT, TT, fibrinogen: bình thường

- Yếu tố VIII: giảm hoặc bình thường;

- Giảm yếu tố von Willebrand kháng nguyên (vWF:Ag) và yếu tố von Willebrand hoạt tính (vWF:Act); giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu (vWF:GPIbM, vWF: GPIbR), giảm khả năng gắn của yếu tố von Willebrand với collagen (vWF:CBA); định lượng multimer vWF: bình thường hoặc bất thường.

3. XẾP LOẠI vWD

Có nhiều đột biến trên gen có tác động đến cấu trúc và chức năng của yếu tố von Willerbrand. Căn cứ vào sự bất thường về số lượng và chất lượng yếu tố von Willebrand, năm 2021, Hội Huyết học Mỹ (Asscociation of Hematology - ASH), Hội Đông máu và Tắc mạch Quốc tế (International Society of Thrombosis and Hemostasis - ISTH), Quỹ Hemophilia Mỹ (National Hemophilia Foundation - NHF) và Liên đoàn Hemophilia Thế giới (World Federation of Hemophilia - WFH) nhóm họp và thống nhất xếp loại bệnh von Willerbrand như sau (bảng 1):

Bảng 1. Xếp loại bệnh von Willebrand theo ASH ISTH NHF WFH 2021

Chú thích:

VWF: yếu tố von Willebrand

vWF:Ag: kháng nguyên yếu tố von Willebrand

vWF:Act: hoạt tính yếu tố von Willebrand, còn gọi là đồng yếu tố ristocetin

(vWF:Rco)

Sơ đồ 1: Sơ đồ chẩn đoán VWD theo ASH ISTH NHF WFH 2021

Chú thích:

CM: Chảy máu

vWD: bệnh von Willebrand

vWF: yếu tố von Willebrand

BAT: Bleeding asessment tool - công cụ đánh giá chảy máu của ISTH 2010

FVIIIB: Khả năng gắn yếu tố VIII

VWF:CB: Khả năng gắn collagen

FVIII:C: Hoạt tính yếu tố VIII

DDAVP: desmopressin

4. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

4.1. Với bệnh Hemophilia A: Chảy máu tái phát nhiều lần và có yếu tố VIII giảm:

- Chủ yếu gặp ở nam giới;

- Hay chảy máu ở cơ, khớp;

- Chỉ có yếu tố VIII giảm, vWF bình thường, các xét nghiệm thăm dò giai đoạn cầm máu kì đầu như thời gian máu chảy, co cục máu đông, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin, thời gian có nút tiểu cầu (PFA): Bình thường.

4.2. Với các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải

Giảm số lượng hoặc chức năng yếu tố von Willebrand thứ phát do bệnh tự miễn, ung thư, tăng sinh lympho hoặc đa u tủy xương, bệnh lí tim mạch…

- APTT kéo dài, vWF và VIII giảm, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm.

- Không có tiền sử cá nhân và gia đình về chảy máu lâu cầm.

5. ĐIỀU TRỊ

Người bệnh cần được đăng kí và quản lý tại các bệnh viện đa khoa, các cơ sở huyết học hoặc trung tâm điều trị các rối loạn chảy máu để được cấp thẻ người bệnh có các thông tin liên quan đến chẩn đoán, được phối hợp chăm sóc bởi các chuyên khoa có liên quan như: Huyết học, Răng hàm mặt, Sản phụ khoa, Ngoại khoa…

5.1. Nâng nồng độ vWF

a. DDAVP (Desmopressin) có tác dụng giải phóng vWF nội sinh nhưng chỉ có tác dụng trong vòng 2- 3 liều, sử dụng tốt cho việc điều trị chảy máu và sau can thiệp nhỏ như nhổ răng, phẫu thuật nhỏ cho các người bệnh type 1, 2A, 2M và 2N. Không dùng DDAVP cho người bệnh type 2B do có thể làm trầm trọng thêm việc giảm tiểu cầu; không dùng cho người bệnh type 3 do ít tác dụng.

- Liều: 0,3mcg/kg tiêm dưới da hoặc pha trong 100 ml nước muối sinh lí truyền trong vòng 15 phút (tác dụng đạt đỉnh sau 1 giờ); hoặc dùng dạng xịt mũi liều 300 mcg/xịt. Có thể nhắc lại sau 12-24 giờ.

- Tác dụng phụ: Hạ Natri máu. Theo dõi điện giải đồ hàng ngày, hạn chế nước đưa vào.

Lưu ý: Đáp ứng với DDAVP của mỗi người bệnh khác nhau, vì vậy cần làm test thử bằng cách định lượng nồng độ VIII và VWF trước và sau khi truyền, nếu tăng lên thì tiếp tục dùng và cần định lượng yếu tố hàng ngày. Nếu không tăng hoặc hết tăng thì không dùng nữa.

b. Tủa lạnh: Giàu vWF và yếu tố VIII. Liều lượng: 1-2 đơn vị tủa lạnh/ngày, 1 lần/ngày.

Nhược điểm: Không dự đoán được nồng độ vWF nâng lên và có thể có nguy cơ lây nhiễm các bệnh truyền qua đường máu.

c. Yếu tố VIII cô đặc có vWF: Có một số yếu tố VIII cô đặc có nguồn gốc huyết tương có chứa vWF.

- Chỉ định khi có chảy máu trung bình, nặng hoặc cần phẫu thuật.

- Tương tự như yếu tố VIII, 1 đơn vị vWF:Act/kg cân nặng có thể nâng nồng độ vWF:Act bệnh nhân lên được 2%.

- Liều 15 đơn vị (ui) FVIII/kg/ngày cho chảy máu trung bình và 30 đơn vị FVIII/kg cho chảy máu nặng, nhắc lại mỗi 24 giờ.

- Đối với những trường hợp phẫu thuật lớn: Cần duy trì cả nồng độ yếu tố VIII và vWF: Act ≥ 50% ít nhất 3 ngày sau mổ hoặc kéo dài lâu hơn tuỳ vào tình trạng lâm sàng. Nồng độ cần đạt, thời gian duy trì tuỳ thuộc vào từng cá nhân dựa vào loại phẫu thuật, tiền sử chảy máu, lượng yếu tố VIII và vWF có sẵn. Những trường hợp bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao thì tránh nâng nồng độ lên quá cao (> 150%) kết hợp với tranexamic acid.

d. VWF cô đặc: Nguồn gốc huyết tương hoặc tái tổ hợp

Liều thông thường 40-80 ui vWF:Act/kg, có thể nhắc lại 40-50 ui/kg sau 8-24h tuỳ thuộc vào tình trạng chảy máu trên lâm sàng.

Lưu ý:

- Yếu tố VIII tái tổ hợp không chứa vWF, vì vậy không dùng được cho người bệnh von Willebrand.

- Trong một số trường hợp nồng độ VIII cơ sở của người bệnh thấp thì cần cân nhắc bổ sung thêm yếu tố VIII sau khi dùng vWF tinh khiết.

- Cần theo dõi nồng độ yếu tố VIII và vWF hàng ngày để điều chỉnh liều.

5.2. Điều trị hỗ trợ

- Tranexamic acid:

+ Chỉ định: Chảy máu niêm mạc như chảy máu răng miệng, rong kinh...;

+ Chống chỉ định: Đái máu;

+ Liều lượng: 15-25 mg/kg mỗi 6-8 giờ, uống hoặc tiêm tĩnh mạch chậm;

+ Dung dịch tranexamic acid 5% dùng để ngậm, súc họng trong trường hợp chảy máu lợi hoặc sau nhổ răng.

- Kiểm soát rong kinh bằng thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen hoặc progesterone.

5.3. Điều trị biến chứng

- Thiếu máu: Bổ sung sắt, truyền khối hồng cầu trường hợp thiếu do mất máu.

- Điều trị các bệnh lây qua đường truyền máu.

- Điều trị các biến chứng khác nếu có.

5.4. Quản lý và theo dõi bệnh nhân von Willebrand

Giống như bệnh nhân mắc các rối loạn chảy máu di truyền khác, người bệnh vWD cần được quản lê, tư vấn, điều trị tốt để có thể sống chung với bệnh. Việc quản lý bao gồm:

- Lập hồ sơ quản lý.

- Cấp thẻ người bệnh bao gồm các thông tin về chẩn đoán, mức độ bệnh, tình trạng có chất ức chế yếu tố đông máu.

- Tư vấn về bệnh và tư vấn di truyền.

- Điều trị chảy máu và hạn chế biến chứng chảy máu: Sử dụng chế phẩm máu và các thuốc, biện pháp hỗ trợ. Đối với vWD typs 3 có biểu hiện chảy máu nhiều cần bổ sung định kỳ yếu tố đông máu để hạn chế biến chứng do chảy máu gây ra, liều thông thường 40-60 ui/kg cân nặng x 2 lần/tuần.

- Phối hợp với các chuyên ngành có liên quan trong chăm sóc toàn diện: Răng hàm mặt, ngoại khoa, sản khoa…

- Kiểm tra định kỳ mỗi 1-3 tháng và điều trị nếu có các bệnh nhiễm qua đường truyền máu và các kháng thể kháng yếu tố đông máu.

5.5. Xét nghiệm theo dõi điều trị

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Đánh giá mức độ thiếu máu, làm khi vào viện và định kì hàng tháng, hoặc khi lâm sàng nghi ngờ mất máu, thiếu máu, theo dõi điều trị thiếu máu.

- Đông máu cơ bản (Fibrinogen, PT, APTT, TT), định lượng yếu tố VIII, vWF:Ag, vWF:Act, vWF phụ thuộc tiểu cầu… hàng ngày để đánh giá hiệu quả của điều trị và điều chỉnh liều yếu tố đông máu hoặc khi nghi ngờ có kháng thể chống yếu tố đông máu.

- Sinh hóa: Chức năng gan, thận, sắt, ferritin, protein, albumin và các chỉ số khác tuỳ thuộc vào tình trạng của người bệnh

- Vi sinh: Kiểm tra HBV, HCV, HIV theo quy định để theo dõi nguy cơ lây nhiễm các bệnh qua đường truyền máu; cấy máu, cấy vết thương tìm vi khuẩn, nấm khi nghi ngờ có nhiễm trùng máu, nhiễm trùng vết thương…

- Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang): Đánh giá tình trạng chảy máu, tắc mạch và các bệnh lý kèm theo.

6. BỆNH VON WILLEBRAND MẮC PHẢI

Bệnh Von Willebrand mắc phải là bệnh giảm số lượng hoặc chất lượng yếu tố von Willebrand thứ phát do bệnh tự miễn, tăng sinh lympho, tăng sinh tủy, ung thư, tim mạch hoặc các bệnh khác. Đây là bệnh rất hiếm gặp; yếu tố von Willebrand bị bất thường do 1 trong những nguyên nhân sau:

- Kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.

- Hấp thụ trên bề mặt tiểu cầu hoặc tế bào biến hình (transformed cell).

- Tăng phân giải protein.

6.1. Chẩn đoán

Để chẩn đoán bệnh von Willebrand mắc phải không có một xét nghiệm riêng biệt nào đủ để loại trừ hoặc khẳng định bệnh.

- Các xét nghiệm thể hiện như bệnh von Willebrand bẩm sinh.

- Không có tiền sử chảy máu bất thường trước đó cũng như tiền sử gia đình có người chảy máu bất thường.

- Có các bệnh lí kèm theo như ung thư, tự miễn, tăng sinh lympho, tăng sinh tủy…

- Có tăng sinh bất thường gamma globulin.

- Có kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.

6.2. Điều trị

- Điều trị chảy máu giống như trong bệnh von Willebrand.

- IgIV trong các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải trên nền bệnh MGUS hoặc tăng IgG.

- Gạn huyết tương nếu tăng sinh gamma globulin.

- Kết hợp điều trị các bệnh lí kèm theo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Andreas Tiede, Jacob H. Rand,Ulrich Budde,Arnold Ganser, andAugusto B. Federici, 2011, How I treat the acquired von Willebrand syndrome, Blood, vol. 117 no. 25 6777-6785.

2. David Lillicrap, Paula James, (2009), von Willebrand disease: An introduction for the primary care physician, World Federation of Hemophilia. Treatment of Hemophilia, N0 47.

3. Edith Fressinaud and Dominique Meyer, “von Willebrand diseae: biological diagnosis”, Textbook of Hemophilia, Blackwell Publishing 2005, 272-278.

4. Francesca Stufano, Luciano Baronciani, Flora Peyvandi, 2017, Diagnosis of von Willebrand disease phenotypic characterization, World Federation of Hemophilia, Treatment of Hemophilia, No55.

5. Jill Johnsen and David Ginsburg, (2016), von Willebrand disease, Williams Hematology, 9^th edition, Mc Graw-Hill Education, 2163- 2182.

6. J . E . Sadler, U. Budde, J . C. J . Eikenboom, E . J. Favaloro, F. G. H. Hill, L. Holmberg, J. Ingerslev, C. A. Lee, D. Lillicrap, P. M. Mannucci, C. Mazurier, D. Meyer, W. L. Nichols, M. Nishino, I. R. Peake, F . Rodeghiero, R. Schneppenheim, Z. M. RuggeriI, A. Srivastava, R. R. Montgomery and A. B . Federici, The Working party on Von Willebrand disease classification, (2006), Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor, Journal of Thrombosis and Haemostasis, Volume 4, Issue 10, 2103-2114.

7. Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, et al. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014;167(4):453-465. doi:10.1111/bjh.13064

8. Paula D. James, Nathan T. Connell, Barbara Ameer, Jorge Di Paola, Jeroen Eikenboom, Nicolas Giraud, Sandra Haberichter, Vicki Jacobs-Pratt, Barbara Konkle, Claire McLintock, Simon McRae, Robert R. Montgomery, James S. O’Donnell, Nikole Scappe, Robert Sidonio, Veronica H. Flood, Nedaa Husainat, Mohamad A. Kalot, Reem A. Mustafa; ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 280-300. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003265

9. Nathan T. Connell, Veronica H. Flood, Romina Brignardello-Petersen, Rezan Abdul- Kadir, Alice Arapshian, Susie Couper, Jean M. Grow, Peter Kouides, Michael Laffan, Michelle Lavin, Frank W. G. Leebeek, Sarah H. O’Brien, Margareth C. Ozelo, Alberto Tosetto, Angela C. Weyand, Paula D. James, Mohamad A. Kalot, Nedaa Husainat, Reem A. Mustafa; ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021; 5 (1): 301-325. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020003264

10. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, Arnold DM, Coller B, James P, Neunert C, Lillicrap D; ISTH/SSC joint VWF and Perinatal/Pediatric Hemostasis Subcommittees Working Group. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010 Sep;8(9):2063-5. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03975.x. PMID: 20626619.

11. Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, Bae S, Deforest M, Tuttle A, Hopman W, Clark DS, Mauer AC, Bowman M, Riddel J, Christopherson PA, Montgomery RR; Zimmerman Program Investigators, Rand ML, Coller B, James PD. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia. 2014 Nov;20(6):831-5. doi: 10.1111/hae.12503. Epub 2014 Sep 6. PMID: 25196510; PMCID: PMC4251588.